决定百济神州命运的最后冲刺——TIGIT单抗研发
来源：雪球App，作者： 斛芸贞谈医论股，（https://xueqiu.com/9956679466/195990512）
嘉实港股通新经济指数 基金 跟踪后工业时代在香港上市的新兴产业公司。其中 生物医药 行业包括 药明生物 、 药明康德 、 微创医疗 、 翰森制药 、 百济神州 、 威高股份 等龙头公司。
以 $百济神州(06160)$ 为例，已经是2100亿港币市值的大型公司，作为 嘉实港股通新经济指数 成份股比重占比0.18%。
实事求是的说，百济神州的市值没有底线（随时可能破产），也没有上限（参考万亿市值的宁德时代）。古往今来，能够以弱胜强的，只能兵行险招，尽人事听天命，成败在此一举。
根据最新2021年中报，1-6月，销售PD-1单抗2.44亿美元，代理销售5.11亿美元，研发费用6.76亿美元，销售和管理费用4.14亿美元， 6个月总亏损-4.13亿美元 ， 现金储备17.76亿美元 。仍然处于‘‘大量烧钱’’模式。
由于计划在A股科创板上市 融资200亿元RMB （31亿美元）， 百济神州 今年年底将持有44亿美元现金。假设继续保持高研发费用+高销售费用，百济神州还能继续维持开支4年时间。
如果4年之内，继PD-1（替雷利珠单抗）之后， 百济神州 能够成功开发推动第二个重磅创新药上市，那么 收支不平衡困境 将得到明显缓解。
否则，很难想象4年之后，还有哪位雷锋敢于给3000亿港币市值的生物制药公司继续输血（定增）?
百济神州 的Ociperlimab（BGB-A1217）是一款由百济神州自主研发并在全球范围拥有商业开发权益的TIGIT单抗。
目前来看， 百济神州 对于TIGIT单抗报有最大的期望。成功了就可以高价向海外授权，失败了就破产倒闭了。
下图是 百济神州 的TIGIT单抗研发最后冲刺管线。
ociperlimab联合替雷利珠单抗的三项国际多中心3期临床试验正在开展，包括，
①•AdvanTIG-301：用于 IllB/ⅢC期非小细胞肺癌患者放化疗后的巩固治疗 3期临床试验（NCT04866017），计划入组900例患者，对照组是 阿斯利康 I 药， 2025年9月完成国际多中心关键注册临床试验 。
②•AdvanTIG-302：用于 一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者 的3期临床试验（NCT04746924），计划入组605例患者，对照组是 默沙东 K药， 2025年3月完成国际多中心关键注册临床试验 。
③•AdvanTIG-203：用于 二线/三线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者 的2期临床试验（NCT04732494），计划入组280例患者，对照组是安慰剂， 2024年3月完成国际多中心关键注册临床试验。
④•AdvanTIG-205：联合化疗用于一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的2期临床试验。（NCT05014815）
⑤•AdvanTIG-204：联合放化疗用于一线治疗局限期小细胞肺癌患者的2期临床试验（NCT04732494）。
⑥•AdvanTIG-206：联合贝伐珠单抗生物类似药（ 百奥泰 BAT1706）用于一线治疗晚期肝细胞癌患者的2期临床试验（NCT04948697）。
⑦•AdvanTIG-202：用于二线/三线治疗转移性宫颈癌患者的2期临床试验（NCT04693234）。
⑧•用于治疗晚期实体瘤患者的1b期临床试验（NCT04047862）。
从TIGIT的全球临床试验进度来看，
（1）罗氏的TIGIT单抗已经开展了5项3期临床试验，排名TOP1。
（2） 百济神州 排名TOP2，TIGIT单抗已经开展了3项3期临床试验，
（3） 默沙东 的TIGIT单抗已经开展了1项3期临床，
（4） 吉利德科学 的TIGIT单抗已经开展了1项3期临床。
罗氏、 百济神州 、 默沙东 、 吉利德科学 是这一个靶点的研发第一梯队。
不过，TIGIT单抗的热门布局并不能掩盖其单药疗效拿不出手的现实，单挑PD-1胜算趋近于零。目前与PD-1单抗和PD-L1单抗捆绑使用成为主流的推广策略。纵观海内外各家公司已经进入临床开发的TIGIT项目 ，无不选择了与PD-1/PD-L1单抗联用。
这就是PD-1后时代的现实。
另外，还需要注意到的是。 TIGIT单抗结构各不相同 ，虽然都是TIGIT抗体，拿着放大镜仔细瞅瞅其实大不一样，可能会造成药效差异。
（1）罗氏的Tiragolumab、 默沙东 的人源化抗体vibostolimab、 百济神州 的Ociperlimab、Mereo的Etigilimab在内的许多药物都采用了野生型 IgG1 同型，从而 保留了TIGIT抗体的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的功能 ，这是一种破坏被抗体识别的靶细胞的免疫过程。 这可能有助于消灭所需要的细胞毒性细胞 。
但是，Mereo 已终止TIGIT单抗Etigilimab的1期临床。
（2）一些公司不想冒这样的风险，最值得关注的是Arcus和 百时美施贵宝 (BMS)，它们选择使用带有失活Fc区域的突变型 IgG1 。
（3）Compugen、安斯泰来、 $君实生物-U(SH688180)$ ，则选择了弱Fc结合的 IgG4 骨架，从而 增强TIGIT抗体的抗肿瘤活性 。
但是，根据安斯泰来2020年11月透露，其TIGIT抗体ASP8374（PTZ-201）已经从其研发管线中消失了，这意味着安斯泰来没有PD-1，没有CD112R，所以放弃了TIGIT的临床开发。
君实生物 JS006（TIGIT单抗）是自主研发的重组人源化 IgG4κ单抗。
根据 君实生物 透露，多项临床前试验结果显示， TIGIT单抗（JS006）+CD112R（JS009）联合用药，TIGIT单抗（JS006）+CD112R（JS009）+PD-1单抗（JS001）联合用药都可以发挥协同抗肿瘤作用 ，抗体组合疗法的研发有望增加癌症患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。
目前为止， 君实生物 TIGIT已经获批中美两地的1期临床。
（4）Seattle Genetics则反其道而行之，选择了糖基化增强Fc的IgG1。
（5） 信达生物 没有透露TIGIT的设计结构。已经获批中国1期临床。
信达生物 还向中国NMP申请了IBI321（PD-1/TIGIT双抗）临床试验，向美国FDA申请了IBI939（TIGIT单抗）临床试验。
TIGIT可能是一个更大的免疫治疗市场。
一般来说PD-1仅仅需要200mg抗体剂量，罗氏的TIGIT单抗需要600mg剂量， 百济神州 的TIGIT单抗需要900mg剂量，Arcus的TIGIT需要900mg剂量。
抗体剂量越大，生产成本越贵，销售价格越高。
2021年8月27日， 百时美施贵宝 与Agenus启动了PD-1单抗（O药）联合AGEN1777双抗治疗晚期恶性肿瘤的1期临床。
AGEN1777双抗，其实TIGIT/XXX双抗，可能是TIGIT/CTLA-4双抗。
2021年5月18日， 百时美施贵宝 又引进Agenus研发的TIGIT双抗——AGEN1777（Fc增强），百时美施贵宝支付给Agenus2亿美元预付款+13.6亿美元里程碑金额+两位数比例的授权许可费。
以上交易金额，足以说明TIGIT靶点的重要性。
假设， 百济神州 的三项关键注册临床失败了，研发费用也花光了，后果难以想象。
所以，决定 百济神州 命运的 最后冲刺 就是——TIGIT单抗研发。
