3. 讨论

危重型HFMD（心肺功能衰竭前期）多发生在病程5 d内，病情进展迅速，短期内可发展为心肺衰竭期导致患儿死亡，在这一时期予以正确治疗，是降低病死率的关键 ^{[ 12 ]} 。目前研究证实神经源性肺水肿是导致患儿死亡的主要原因，其发生可能与自主神经功能失调或交感神经功能亢进，儿茶酚胺大量释放有关 ^{[ 2 , 12 ]} 。因此，抑制交感神经兴奋，降低血液儿茶酚胺水平成为治疗的重要环节。艾司洛尔是一种静脉注射的β1 受体阻滞剂，具有起效快、停药后作用迅速消失的特点 ^{[ 13 ]} ，能迅速有效地降低患者交感神经活性，降低HR，降血压，保护心肌细胞，改善心功能 ^{[ 10 , 14 - 16 ]} 。2006年室性心律失常治疗与心脏性猝死预防（ACC/AHA/ESC）指南指出，静脉注射β受体阻滞剂是治疗儿茶酚胺风暴的唯一有效方法 ^{[ 8 ]} 。然而由于其负性肌力作用，临床上用于治疗小儿危重型HFMD的研究罕见报道。本研究发现，在常规治疗的基础上加用艾司洛尔治疗危重型HFMD，患儿HR、SBP较治疗前迅速改善，血清NT-proBNP及NE水平较治疗前显著降低，且艾司洛尔组治疗效果优于常规治疗组。NT-proBNP主要由心室肌细胞分泌，在心室压力增高或扩张时分泌增加，且其增高幅度与心力衰竭严重程度呈正相关，是反映心功能受损的敏感指标 ^{[ 17 , 18 ]} 。Groenning等 ^{[ 19 ]} 研究发现，利用NT-proBNP水平评价心功能状态与超声心动图所监测的多项指标具有相关性。本研究发现艾司洛尔能显著降低血清NT-proBNP水平，改善心功能，考虑与以下因素有关：心排出量主要受心脏前后负荷、HR及心肌收缩力的影响，HR在一定范围内增加可增加心排出量，但是当HR过快时，由于心舒张期明显缩短，心舒期充盈量明显减少，因此心排出量下降。艾司洛尔能迅速降低血清NE水平，减慢HR，增加心室充盈量，增加心排出量。此外，艾司洛尔与强心药物米力农联合应用，消除了其负性肌力作用。有研究证实重症HFMD患儿存在不同程度心肌损害 ^{[ 2 ]} ，目前与心肌损害有关的常用酶学检查指标主要有CK、CK-MB等，其中 CK-MB在心肌细胞中的含量最高，而正常血清中的含量极微，对判断心肌受损具有高度特异性和敏感性。本研究发现艾司洛尔治疗危重型HFMD后患儿血清CK、CK-MB水平较常规治疗组明显降低，提示艾司洛尔能有效减轻危重型HFMD患儿心肌损伤，这与既往研究相符 ^{[ 10 ]} 。

既往的研究证实过度表达的炎症细胞因子和免疫调节异常在危重型HFMD患儿神经源性肺水肿的发生中起到重要作用 ^{[ 20 - 21 ]} 。NF-κB 是炎症反应中重要的转录调节因子，当细胞外信号刺激细胞后,可强烈诱导TNF-α、 IL-6等释放 ^{[ 22 ]} 。本研究将艾司洛尔应用到危重型HFMD患儿的治疗中，观察其对NF-κB、TNF-α、IL-6的影响。与常规治疗组相比较，艾司洛尔组患儿治疗1 d后外周血单核细胞NF-κB及血清炎症因子TNF-α、IL-6进一步降低，差异有统计学意义，这种优势持续到治疗后3 d。治疗5 d后患儿生命体征平稳，艾司洛尔组患儿外周血单核细胞NF-κB的表达及血清炎症因子TNF-α、IL-6与常规治疗组无显著差异，这也与患儿临床表现相一致，提示早期应用艾司洛尔治疗危重型HFMD能有效抑制患儿单核细胞NF-κB的表达，减少危重型HFMD患儿血清炎性因子的产生，减轻全身炎性反应。

综上，本研究显示在常规治疗基础上加用艾司洛尔治疗危重型HFMD并不降低患儿总体病死率，但早期应用能有效稳定患儿生命体征，其可能的作用机制为迅速有效地降低血清儿茶酚胺浓度，减轻心肌损伤，改善心功能，减轻炎性反应。

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Funding Statement

徐州市儿童医院院计划项目（XEYKT1403）

References