2. TIGIT对免疫细胞的作用机制

在肿瘤理想的发生发展过程中，肿瘤细胞坏死释放肿瘤抗原，肿瘤抗原被树突状细胞摄取并迁移至淋巴结传递给T细胞引起初始T细胞活化，活化的T细胞进入循环系统发挥免疫效应。但在实际状态下，肿瘤细胞会产生及诱导一系列的变化来实现肿瘤免疫逃逸。

3. TIGIT在肺癌的研究进展

Yang等 ^{[ 33 ]} 的研究发现，在肺鳞癌的免疫组化结果中，CD155阳性率远高于PD-L1，这提示TIGIT/CD155轴在肺鳞癌的发生发展过程中起到了重要的作用。TIGIT的高表达与肺腺癌的高恶性程度相关 ^{[ 34 ]} 。过表达CD155的肺腺癌及SCLC患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）及总生存期（overall survival, OS）更短 ^{[ 34 - 36 ]} ，尤其是在PD-L1阳性患者中这一趋势更为明显 ^{[ 15 ]} 。表明CD155及TIGIT可用来预测临床结局，实现肺癌个性化治疗。目前，TIGIT抑制剂单药或联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的临床试验层出不穷（ 表 1 ）。针对TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗（Tiragolumab）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗肺癌的II期临床研究-CITYSCAPE研究最为经典 ^{[ 37 ]} 。该研究纳入PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者，根据PD-L1是否≥50%进行分层，分别以双免疫、安慰剂+Atezolizumab进行患者随机分组。主要终点为客观缓解率和PFS；主要的次要终点是反应持续时间、OS和安全性。结果显示与安慰剂+Atezolizumab组相比，双免疫组客观缓解率及PFS的改善情况均具有临床意义，且PD-L1高表达组获益更明显。然而遗憾的是，后续针对广泛期SCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-02已宣告失败，针对PD-L1高表达的NSCLC患者的III期临床研究SKYSCRAPER-01的PFS未达到阳性结果，OS暂未出。至此，联合TIGIT及PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的临床价值受到严峻挑战。然而，多项研究发现TIGIT/CD155与PD-1/PD-L1共表达，且两者表达呈现正相关 ^{[ 34 , 38 ]} 。联合抑制TIGIT与PD-1/PD-L1较单药肿瘤抑制效果更佳 ^{[ 22 , 39 , 40 ]} 。这表明在理论上双免疫治疗肺癌是切实可行的。针对临床试验失败的原因，首先从目标患者来说，选择的人群为PD-L1高表达患者，在一定程度上忽略了TIGIT的表达情况，可能最终对药物疗效造成影响；从机制研究来说，阻断TIGIT及PD-1/PD-L1可减少共抑制受体的肿瘤免疫逃逸，但是T细胞及NK细胞的激活通路是否恢复如初，需要进一步研究进行验证。维博利单抗（Vibostolimab）单药或与派姆单抗（Pembrolizumab）联合治疗晚期NSCLC在I期临床试验得出两者联合可表现出很好的抗肿瘤活性的结果 ^{[ 41 ]} 。从药物安全性方面来说，TIGIT相关的临床试验均表现出较好的药物安全性，例如在CITYSCAPE研究中，3级-4级治疗相关不良事件与3级-4级免疫相关不良事件发生频率在免疫单药及免疫联合组均相似，这提示TIGIT可能相较于PD-1/PD-L1通路是更下游的抑制位点，因此TIGIT抑制剂的应用在免疫不良反应方面可能弱于PD-1/PD-L1抑制剂。

4. TIGIT表达与其他免疫靶点的关系

TIGIT与其他免疫检查点表达，尤其PD-1/PD-L1表达之间存在联系。PD-1为I型膜蛋白，结构包括胞外IgV结构域，跨膜区和包含ITIM的胞内结构，其表达于活化的T细胞、B细胞及巨噬细胞表面，可广泛地对免疫反应进行负性调节。Banta等 ^{[ 22 ]} 研究发现，TIGIT及PD-1抑制剂的疗效与CD226的表达有关，TIGIT及PD-1各自独立调节CD226的表达情况。PD-1通过其胞内的ITIM结构域抑制CD226磷酸化，TIGIT通过胞外结构与CD155结合直接抑制CD226传递共刺激信号 ^{[ 14 ]} 。因此，同时阻断TIGIT及PD-1可使CD226恢复共刺激作用，增强CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤作用。这一点在黑色素瘤患者及结肠癌小鼠模型中均已得到证实 ^{[ 21 , 26 ]} 。此外，Kurtulus等 ^{[ 24 ]} 研究发现，TIGIT表达于Tregs细胞可上调共抑制受体T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin mucin molecule 3, TIM-3）的表达，两者表现出协同作用，共同实现肿瘤免疫逃逸。

5. TIGIT在其他类型肿瘤中的研究

Guillerey等 ^{[ 42 ]} 研究表明，在骨髓瘤患者中CD8 ⁺ T细胞比CD4 ⁺ T细胞和NK细胞表达更高水平的TIGIT。黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肾透明细胞癌等实体肿瘤中均发现肿瘤组织的TIGIT表达高于癌旁正常组织 ^{[ 43 ]} ，且TIGIT、PD-1的高表达与长生存呈现出负相关 ^{[ 44 , 45 ]} 。在结肠癌小鼠模型中 ^{[ 21 ]} 同时阻断TIGIT/PD-L1与单独阻断一种免疫检查点相比，肿瘤体积减少更明显，这说明联合阻断TIGIT、PD-1，可逆转细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）的效应，进一步抑制肿瘤的发生发展，阻止免疫逃逸的发生，未来免疫抑制剂的联合应用是肿瘤免疫治疗的趋势。

6. 总结与展望

综上所述，TIGIT是一种抑制性免疫检查点，通过与CD155等抗体结合，促进NK细胞耗竭、减少细胞因子的分泌，还可通过直接或间接作用抑制效应T细胞、上调Tregs细胞的作用，发挥免疫抑制功能。TIGIT与PD-1/PD-L1、TIM-3等共抑制受体发挥协同抑制作用。在多种实体瘤及血液系统肿瘤中发现，同时抑制PD-1/PD-L1及TIGIT较单独抑制获得更佳的结果，但抑制的顺序是否与肿瘤抑制效果有关，亟待进一步实验进行验证。此外，如何在抑制TGIT信号通路的基础上激活并上调CD226等刺激性信号通路的表达，也期待后续更大规模实验的验证。

Funding Statement

本文受吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金项目（No.320.6750.19094-29）资助

Funding Statement

This paper was supported by the grant from Clinical Research Fund of Jieping WU Medical Foundation Project (to Hongmei WANG)(No.320.6750.19094-29)

References