在PD-1/PD-L1的研发热潮之后，TIGIT、CD47、LAG-3、TIM-3等新免疫检查点陆续登场，这一次我国创新药企走在了全球前列。不过，火爆的同时，部分靶点可能也有“内卷”的风险。

近年来，以PD-1单抗为代表的肿瘤免疫疗法出现，使得癌症治疗迈入全新阶段，被称为癌症治疗领域的“第三次革命”。尽管如此，PD-1抗体作为一款划时代的药物，仍然有着它自身的局限性，单药有效率仍仅为20%左右，且获益人群有限，临床获益仍无法令人满意。

破解这个难题的关键，一是寻求PD-1联合治疗用药以提高有效率。当前，联合疗法“大战”已然开启。据药审中心（CDE）官方统计数据，2020年CDE批准的PD-1/PD-L1临床试验达到133项。但“研发热”未见降温的同时，PD-1价格却在快速下降，未来众多的后来者可能会落得个“陪跑”的下场。

二是尝试超越PD-1/PD-L1，向新的免疫检查点发起“进攻”。近年来，就有TIGIT、CD47、LAG-3、TIM-3等新免疫检查点陆续登场，成为创新药企业争相布局的靶点。全球范围来看，对新免疫检查点的布局，我国创新药企走在了全球前列。

CD47：制药巨头重金押注 天境生物进度领先

CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的糖蛋白，在肿瘤细胞表面过表达的CD47可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除，因此CD47成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。不过，由于红细胞也表达CD47，如果CD47单抗与红细胞结合，有可能会破坏红细胞。

目前，全球范围内尚无CD47单抗获批上市，据不完全统计，有超过20家公司正在开发针对CD47或其配体SIRPα的药物，但多数仍处于早期研究阶段。其中，吉利德公司于2020年3月以总价值 49 亿美元收购专注研发 CD47 通路抑制剂的 Forty Seven 生物公司，其代表品种Magrolimab研究进展全球最快，已处于III期临床。

在国内，针对CD47的抗肿瘤新药研发已成为后PD-1时代竞争最为激烈的赛场。在“人民金融·创新药指数”追踪的成分样本中有近20款CD47单抗或双抗，涉及天境生物、康方生物、信达生物、翰思生物、 恒瑞医药 、再鼎医药等企业。

进展方面，信达生物的CD47单抗IBI188正在开展联合阿扎胞苷治疗初诊中高危MDS的Ⅰb/Ⅲ期国际多中心研究。天境生物正在开展CD47单抗TJ011133治疗骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病的I/IIa期临床研究。去年，天境生物就其CD47单抗TJ011133的研发和商业化和艾伯维达成了一项巨额交易，交易总额高达19亿美元，创下中国生物制药企业向海外授权交易的新纪录。翰思生物的CD47/PD-1双抗HX009上月启动了治疗晚期实体瘤II期临床研究。

LAG-3：信达生物步入2期临床

淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）是一种在效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点蛋白，能够调控T淋巴细胞和抗原提呈细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。

研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。研究显示，在肿瘤细胞中同时阻断LAG-3活性及抗PD-1或PD-L1，有双重抑制效果，包括抑制Treg活性、促进DC成熟及挽救功能异常的CD4+/CD8+T细胞。

目前，以LAG-3为靶点的药物全球尚无产品上市，在研的项目有近20个，包括双抗药物及单抗药物和融合蛋白。其中，国外的产品进展较快，BMS和小野公司合作开发的Relatlimab联合PD-1单抗治疗恶性黑色素瘤已进入Ⅲ期临床研究并达到主要治疗终点。其他的产品，如GSK2831781、LAG525、IMP321、BI-754111和RENG3767等5款药物已进入Ⅱ期临床研究。

目前，中国有近10家公司已经布局LAG-3抑制剂，包括信达生物、再鼎医药、 恒瑞医药 、维立志博等。其中，信达生物进展最快，正在开展LAG3单抗IBI110联合信迪利单抗及化疗治疗一线广泛期SCLC的II期研究。另外， 恒瑞医药 、 科伦药业 、时迈药业的LAG-3单抗、亿佰康医药的LAG-3融合蛋白，信达生物、复宏汉霖、岸迈生物的LAG-3双抗也取得了临床批件。从联合的方式分析，单抗类药物治疗方案主要联合PD-1/PD-L1单抗。

TIGIT：百济神州进度全球第三

TIGIT的全称即具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，是一类表达于CD8+T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤细胞和滤泡性T辅助细胞表面的抗原。TIGIT和其他免疫检查点共同参与机体的免疫调节过程，同时阻断TIGIT和PD-1信号通路可以使肿瘤特异性的CD8+T细胞表达IFN-γ和TNF-α的水平升高。

TIGIT是肿瘤免疫治疗的一个很有前途的靶点，特别是与PD-1阻断剂联合应用。目前，全球范围内尚无尚无靶向TIGIT的产品上市，但有多款阻断TIGIT免疫靶点的抗体进入了临床试验阶段。

其中，罗氏的TIGI单抗Tiragolumab处于领先地位，目前Tiragolumab小细胞肺癌和非小细胞肺癌的两项适应症也都Ⅲ期临床阶段，主要与其已上市的PD-L1单抗Atezolizumab（Tecentriq）联用。

在国内，百济神州是有力的竞争者，其BGB-A1217为国内首个进入临床的TIGIT单抗，正在开展联合PD-1针对非小细胞肺癌的全球III期临床试验，是全球第三个进入III期临床试验的TIGIT抗体。此外， 君实生物 的TIGIT单抗JS006、信达生物的PD-1/TIGIT双抗IBI321也进入I期临床， 百奥泰 的TIGIT单抗BAT6005上个月获批临床。

TIM-3： 恒瑞医药 进度国内领先

TIM-3是由301个氨基酸组成的Ⅰ型膜蛋白，属于负调控的免疫检查点，在T细胞、Treg细胞以及其他先天免疫细胞表面均有表达，可引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭。

非小细胞肺癌的动物模型显示，当应用PD-1类药物治疗耐药后，肿瘤组织的TIM-3表达水平明显升高，但正常淋巴结或脾脏中并没有出现这种情况，这也就给抗TIM-3治疗可以改善抗PD-1治疗后耐药提供了理论基础。小鼠模型提示单独应用抗-TIM-3治疗疗效甚微，而联合应用抗-TIM-3和抗PD-1治疗可以显著抑制肿瘤的生长。

截至目前，全球范围内尚无TIM-3单抗获批上市，布局此靶点的药企也不多，跨国企业布局TIM-3靶点药物的有诺华公司、礼来公司、强生公司和罗氏公司，相应的药物分别是MBG453、LY3321367、JNJ8120和RO7121661；其中诺华的MBG453进展最快，2020年6月已经启动了该药的随机、双盲、空白对照的全球多中心Ⅲ期临床试验。

国内布局TIM-3靶点的企业不多。进展最快的是 恒瑞医药 ，于2019年启动了SHR-1702单药或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究。正大天晴的TQB2618和智康弘义的BC3402于2020年启动I期临床， 科伦药业 的KL-A293和维立志博的LBL-003已获批临床。

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