毛纪的先祖系元朝时从淮泗地区迁移而来,号称“东莱崇儒毛氏”,毛纪是这个家族定居掖县后的第五代子孙。

他于成化年间乡试第一,登进士。弘治初,授检讨,累迁侍读。武宗立,参与修《孝宗实录》,书成,擢侍讲学士,为讲官。正德五年(1510)进学士。正德十年,迁礼部尚书。正德十二年,命兼东阁大学士,入预机务。世宗即位,以定策功,加伯爵,不受。“大礼”议起,杨廷和等相继去职,遂为首辅。朝臣伏阙哭争,俱逮系,毛纪上疏乞宥,传旨切责,遂于嘉靖三年(1524)七月二十六日致仕。《明伦大典》成,追论夺官。嘉靖二十四年(1545)卒,赠太保,谥文简。

毛纪有学识,著作有《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。
毛纪自幼苦读经书,学问精深、文笔优美。自入仕以来,一直身在皇帝左右,肩负启沃训导皇帝的重任,深得明宪宗与明武宗赏识。他明习朝中典故,为人简重端庄、忠厚老成、不苟言笑,时人称为朝中长者。正德五年之前,他只是大学士,没有实际职务。正德五年后,担负实职,为国家政治安定做出了很大贡献。
明宪宗成化二十一年(1485年)乡试第一,成化二十二(1486)年中进士第一,选为庶吉士。在翰林院苦修三年,授为翰林院检讨,进升修撰。宪宗弘治年间充任东宫讲读,兼负教育皇太子的任务。1505年,太子即位,是为武宗正德皇帝。毛纪升为侍讲学士,继续担任给武宗讲课的重任。正德五年(1510年)升户部侍郎,十年,拜礼部尚书,不久升任大学士,入预机务。

成化末年进士及第,进入翰林院做庶吉士。明弘治初年,授翰林院检讨,升任修撰,当经筵讲官。主编《会典》,升任侍读。明武宗即位,他又升左谕德。有人指责《会典》有差错,武宗把他降职侍读。编辑《孝宗实录》,升为学士,又担任讲官。正德五年(1510),他晋升户部侍郎。不久,转任吏部左侍郎。

正德十二年(1517)春天,毛纪兼任东阁大学士。到了秋天,又加太子太保,改任文渊大学士。武宗南征,毛纪辅佐主辅杨廷和留守京师。辅佐有功,又升少保、户部尚书、武英殿大学士。
正德十年(1515年)乌斯藏(今西藏)入贡,来使对武宗说,乌斯藏有活佛,能预知人祸福。武宗最迷信佛教,听说后很高兴,拨出白银100余万两,命太监率锦衣卫130人、卫卒数千人前往迎接。毛纪等人坚决反对,纷纷上书劝阻。毛纪疏中指出:京师到乌斯藏两万余里,公私烦费,不可胜计。且四川近年灾乱,流寇蜂起,若再加骚扰,必将酿成大乱。武宗听不进大臣的反对意见,毛纪再三上疏,苦苦剖陈,终于阻止了迎佛。
正德十五年(1520),毛纪担任礼部尚书。这年,武宗身患重病,又没有儿子继承皇位。毛纪与杨廷和、梁储、蒋冕等大臣商议,打算拥立兴献王的儿子朱厚熜继位。毛纪提出要启奏皇太后同意。皇太后批准了这项议案。这时候,手握重兵的平虏伯江彬要造反。危难之际,毛纪挺身而出。他与杨廷和、蒋冕等人合谋,讨得皇太后懿旨,设计诛杀了江彬。这样,避免了一次宫庭政变。

武宗逝世后,朱厚熜顺利继位,史称明世宗。因为定策有功,明世宗非常感激,赐封毛纪为伯爵。毛纪坚决辞谢,奉劝明世宗收回了成命。毛纪的高风亮节,深受百官赏识。
嘉靖初年,朝中张璁等一批年轻官员,拥护明世宗尊崇生身父亲为皇考。毛纪与杨廷和、蒋冕、毛澄等人坚决反对。于是,朝廷暴发一场“大礼仪”之争。这场争辩,历时几春秋,造成一百三十四人入狱坐牢,廷杖打死十余人。嘉靖元年(1522),毛登辞职回乡。嘉靖三年(1524),杨廷和、蒋冕相继被免职丢官。在这种形势下,毛纪顶风当宰相。

毛纪接任首辅后,仍然坚持原来的观点,千方百计营救因谏争而下狱的官员。明世宗亲自出马做工作,三番五次地劝喻毛纪,毛纪总是不改初衷。这天,明世宗在平台召见毛纪,要求毛纪让他给生父以最崇高的地位。毛纪依然摇摇头,他说:“陛下要这样做,先帝的位子怎么放呢?”明世宗发怒了,指责毛纪固执己见,“要结朋奸,背君报私。”毛纪回答说:“司马光曾经告诉神宗说,陛下之所以用臣,是因为看重了臣狂直敢言,有益于国家。如果为了自己的地位荣誉而不敢直言,那才是以官谋私。臣今天也是这样。要结朋奸,背君报私,这正是臣平日最痛恨的。既然陛下这样怀疑臣,臣乞求离职归乡。希望陛下任贤纳谏,审事非,识忠奸,明正邪,以养太平之福。”
明世宗听了,既恨毛纪固执,又感毛纪正直,无可奈何。考虑再三,明世宗恩准毛纪辞职回乡,同时诏令官府配给随从和粮食。这样,毛纪当宰相的时间只有三个月。这三个月的宰相,毛纪当得不容易啊!他是提着脑袋当宰相的,留下了刚直不阿的美名。

毛纪致仕后,安享田园之乐。游息之余编著了许多书。如《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《联句私钞》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。嘉靖二十一年(1542年),毛纪80岁大寿,世宗亲派大臣慰问。

嘉靖二十四年(1545),毛纪逝世,享年八十三岁。明世宗赠赐他为太保,谥号文简。毛纪的儿子毛渠,进士,官居太仆卿。

纪学识丰富,著有《鳌峰类稿》二十六卷,又有《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《归田杂识》及《联句私钞》流芳后世。
曾参与篡修《孝宗实录》。

有《鳌峰类稿》文18卷诗8卷计26卷、《海庙集》4卷、《密勿稿》1卷、《辞荣录》1卷、《归田杂识》1卷,并篡修成第一部《莱州府志》8卷,嘉靖十四年刻印发行。还倡导改进滑石雕刻工艺,使传统的莱州玉雕有了较大的发展,刻章上品“毛公石”因以得名。
《明史》·列传第七十八·毛纪传

毛纪,字维之,掖县人。成化末,举乡试第一,登进士,选庶吉士。弘治初,授检讨,进修撰,充经筵讲官,简侍东宫讲读。《会典》成,迁侍读。武宗立,改左谕德。坐《会典》小误,降侍读。《孝宗实录》成,擢侍讲学士,为讲官。正德五年进学士,迁户部右侍郎。

十年,由吏部左侍郎拜礼部尚书。乌思藏入贡,其使言有活佛能前知祸福。帝遣中官刘允迎之。携锦衣官百三十,卫卒及私仆隶数千人,刍粮、舟车费以百万计。纪等上言:“自京师至乌思藏二万余里,公私烦费,不可胜言。且自四川雅州出境,过长河西行数月而后至。无有邮驿、村市。一切资费,取办四川。四川连岁用兵,流贼甫平,蛮寇复起。困竭之余,重加此累,恐生意外变。”疏再上,内阁梁储、靳贵、杨一清皆切谏,不报。郊祀毕,请勤朝讲,又以储嗣未建,乞早定大计,亦不听。寻改理诰敕,掌詹事府。十二年兼东阁大学士入预机务。其秋加太子太保,改文渊阁。帝南征,纪佐杨廷和居守。驾旋,晋少保、户部尚书、武英殿大学士。世宗即位,录定策功,加伯爵,再疏辞免。嘉靖初,帝欲追尊兴献帝,阁臣执奏,忤旨。三年,廷和、冕相继去国。纪为首辅,复执如初。帝欲去本生之称,纪与石珤合疏争之。帝召见平台,委曲谕意,纪终不从。朝臣伏阙哭争者,俱逮系,纪具疏乞原。帝怒,传旨责纪要结朋奸,背君报私。纪乃上言曰:“曩蒙圣谕,国家政事商?隺可否,然后施行。此诚内阁职业也,臣愚不能仰副明命。迩者大礼之议,平台召对,司礼传谕,不知其几似乎商?隺矣。而皆断自圣心,不蒙允纳,何可否之有。至于笞罚廷臣,动至数百,乃祖宗来所未有者,亦皆出自中旨,臣等不得与闻。宣召徒勤,捍格如故。慰留虽切,诘责随加。臣虽有体国之心,不能自尽。宋司马光告神宗曰:‘陛下所以用臣,盖察其狂直,庶有补于国家,若徒以禄位荣之而不取其言,是以官私非其人也。臣以禄位自荣,而不能救正,是徒盗窃名器以私其身也。’臣于陛下,敢举以为告。夫要结朋奸,背君报私,正臣平日所痛愤而深疾者。有一于此,罪何止罢黜!今陛下以之疑臣,尚可一日靦颜朝宁间哉。乞赐骸骨归乡里,以全终始。尤望陛下法祖典学,任贤纳谏,审是非,辨忠邪,以养和平之福。”帝衔纪亢直,允其去,驰驿给夫廪如故事。

纪有学识,居官廉静简重。与廷和、冕正色立朝,并为缙绅所倚赖。其代冕亦仅三月。后《明伦大典》成,追论夺官。久之,廷和、冕皆沦丧,纪以恩诏叙复,帝亦且忘之。二十一年,年八十,抚按以闻。诏遣官存问,再赐夫廪。又三年卒。赠太保,谥文简。子渠,进士,太仆卿。
毛纪在朝为官清廉,颇有政绩。

毛纪自入仕途一直在朝中活动,参与当时一切重要国务活动和大政方针制订执行,是明朝历史上一个重要人物。他有学有识,居官廉静简重,有古名相之风。《明史》称他与“杨廷和、蒋冕皆正色立朝,并为天下所倚赖。”
毛纪晚年遍游家乡山水,察访风土民情,总结一生仕途的坎坷经历,对官场的腐朽黑暗有所揭露。至今民间仍流传着毛纪的许多传说,蒲松龄的《姊妹易嫁》就是其中之一。吕剧《姊妹易嫁》脱胎于蒲松龄《聊斋志异》中的一篇同名小说,该剧的主人公毛纪经上演宣传,在齐鲁大地家喻户晓,人人皆知。但历史上毛纪以官氏为妻,与蒲松龄笔下的张氏姊妹毫不相干。

毛纪还倡导改进滑石雕刻工艺,使传统的莱州玉雕有了较大的发展,刻章上品“毛公石”因以得名。
毛纪死后葬于莱州城西西山张村旁的山岗之上,陵园当初规模宏大,至今仍留有石兽、石马,皇帝谕祭石碑等。1994年曾由民间筹资进行过修复,虽不似当初规模,但也是莱州市重要景点之一。