Intel Core i5 CPU 3.5GHz台式计算机有8 GB内存和1 024 MB显存, 使用Windows 10 Professional操作系统, 所使用的软件平台见 表1 。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 构建化学知识库所使用的工具 Table 1 Tools for construction of chemical information database Tools Functions Uniform resource locator CLiDE Image to structure http://www.keymodule.co.uk/products/clide/clide-pro.html Naming Name to structure https://www.chemaxon.com/products/chemical-name-conversion ChemDraw Structure modification http://www.cambridgesoft.com EndNote References retrieval http://endnote.com ChemDataExtractor Text mining http://chemdataextractor.org Pipeline Pilot Data processing http://accelrys.com/products/collaborative-science/biovia-pipeline-pilot ChEMBL Bioactive database https://www.ebi.ac.uk/chembl

表1 构建化学知识库所使用的工具 Table 1 Tools for construction of chemical information database

文献中化合物的名称包括IUPAC名称、系统命名、通用名、商品名和CAS注册号等形式。本研究采用ChemAxon公司的化学信息挖掘工具J Chem Base 5.10.0 ^{[ 6 ]} 中的Naming模块将化合物名称转换为结构。目前, Naming支持将IUPAC名称、系统名称、通用名、药物的商品名以及部分CAS注册号转换成化学结构。使用Naming能够快速地将文档内的化合物名称转换为结构, 但这一工具有一定的局限性, 首先, 不规范的系统命名法无法识别; 其次, 通用名、商品名、CAS注册号的识别依赖于底层数据库的支持, 数据库中没有的名称无法转化为结构。

在期刊文献中, 存在大量图片形式的化合物结构, 图片结构本身并不能直接被计算机所识别, 必须通过一定手段将图片结构转换为可供编辑、检索的专业的计算机编码形式, 如SMILES、Mol、Mol2、InChI等 ^{[ 7 ]} 。过去, 人们只能依靠ChemDraw、MarvinSketch、BIOVIA Draw等化学绘图软件手动绘制化合物结构。随着光学文字识别技术的发展, 出现了一批可以从文档和图片中提取化学结构的软件工具, 如CLiDE、OSRA、Imago, 它们可以从图片中将化学结构识别出来, 并导出成为计算机可读的文件格式 ^{[ 8 , 9 , 10 ]} , 这一技术也被称为光学结构识别(optical structure recognition, OSR)。

本研究使用CLiDE Professional 5.12.1 ^{[ 11 ]} 来进行化合物结构提取, 将PDF按照一定规则重命名为系列编号, 然后导入CLiDE。CLiDE可以快速将PDF中的图片结构转换为计算机可识别的形式, 并存储到SDF(structure data file)文件中。SDF文件包含化合物结构、化合物所在页码、PDF编号等信息。

文献中的图片结构通常以两种形式存在:一种是具有明确结构的单体化合物, 单体结构可以使用CLiDE快速地提取保存; 另一种是族性化学结构, 即Markush结构。Markush结构是由一个新颖的母体基团和可变取代基组成 ^{[ 12 ]} , 由于取代基的不确定性和复杂性, 通常难以处理。本研究通过基团枚举的方式, 将Markush结构转变为单体结构, 根据基团数目和匹配方式的差异, 处理方式各不相同。

单一R基团Markush结构的处理见图1, CLiDE能够自动识别分子中的R基团, 并将不同取代基与R基团匹配, 生成所有结构。

图1

Figure 1

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	图1 单一R基团Markush结构的处理 Figure 1 Processing of single R group Markush structure

具有多个R基团且不同取代基可以任意组合的Markush结构的处理见图2, 使用CLiDE提取母核结构, 然后借助ChemDraw Ultra 14.0 ^{[ 13 ]} 中的QueryTools, 标记不同R基团的取代基, 进而枚举出所有的结构。假如一个母核有N个取代基, 每个取代基的种类分别是M ₁ 、M ₂ …M _N 个, 通过这种方式可以快速得到M ₁ × M ₂ …M _N 个结构。

图2

Figure 2

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	图2 任意组合的多R基团Markush结构的处理 Figure 2 Processing of multi-R groups Markush structure whose substituents can be assembled arbitrarily

具有多个R基团但取代基的排列组合固定的Markush结构的处理见图3, 目前的OSR工具很难识别表格中R基团的逻辑对应关系, 本研究使用CLiDE提取母核结构, 然后在ChemDraw中根据编号手动匹配不同的取代基。

图3

Figure 3

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	图3 固定组合的多R基团Markush结构的处理 Figure 3 Processing of multi-R groups Markush structure whose substituents assembly is specified Cmpd, compound identity.

为了保持数据的完整性和可追溯性, 本研究对期刊发表的文章的题录进行了提取, 所用工具为EndNote X8 ^{[ 14 ]} 。将统一编号的PDF文档导入EndNote, 更新文献信息, 自定义Output Style, 保留文章标题、作者、作者单位、期刊名称、发表时间以及文献的DOI号, 然后利用EndNote的导出功能将题录信息存储为便于处理的文本形式, 最后得到含有PDF编号和题录信息的TXT文档。

1.4.1 信息挖掘 生物医学领域已经进入大数据时代, 与日俱增的海量科学文献迫切需要使用计算机技术进行统一的存储与管理。为了将文献内容转化成结构化的数据库, 研究者将机器学习应用到化学信息挖掘中来。本研究采用ChemDataExtractor ^{[ 15 ]} 进行信息挖掘工作, ChemDataExtractor是剑桥大学卡文迪什(Cavendish)实验室开发的一款可以自动从科学文献中提取出化学信息的工具。文档处理器读取PDF内容并拆分, 使用自然语言处理流程对片段化的内容进行语义分析, 经过监督学习和非监督学习的训练, 识别不同属性及参数, 相关的数据被合并成记录。ChemDataExtractor可以提取化合物的熔沸点、反应收率、磁共振数据、紫外-可见光谱、红外光谱等信息。

1.4.2 人工注释 人工阅读文献并提取关键信息是构建数据库传统的方式, 由于PDF文档内的数据并非完全符合计算机处理的规范, 错误和遗漏不可能完全消除, 许多信息仍需要人工提取, 这能够保证数据的完整性和准确性。

本研究采用Accelrys公司的计算模拟和信息处理平台Pipeline Pilot 7.5.2 ^{[ 16 ]} 进行属性预测。将从文献中提取的化合物SDF文件导入Pipeline Pilot并生成Canonical SMILES。通过结构模块计算化合物的相对分子质量、氢键给体数、氢键受体数、可旋转键数等参数。通过物理化学性质模块计算化合物的脂水分配系数、溶解度、pKa、极性表面积。通过ADMET模块计算化合物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特征, 包含的模型有:人体肠内吸收预测模型、水溶性预测模型、血脑障碍渗透性预测模型、血浆蛋白结合率预测模型、细胞色素P450 2D6抑制率预测模型和肝毒性预测模型。

ChEMBL数据库是欧洲生物信息研究所开发的一个在线的免费数据库, 它通过从大量文献中收集各种靶点及化合物的生物活性数据, 为药物化学家们提供了一个非常便利的查询靶点或化合物的生物活性数据平台 ^{[ 17 ]} 。

最新的ChEMBL_23数据库包含靶点11 538个, 活性小分子1 735 442个, 活性信息14 675 320条 ^{[ 18 ]} 。将ChEMBL开源数据下载至本地, 并进行标准化处理。经过整理, 得到具有明确结构的小分子1 069 420个, 活性记录7 871 105条, 包含靶点名称以及IC ₅₀ 、Ki等实验数据。使用Pipeline Pilot搭建流程, 将从文献中提取出的化合物的Canonical SMILES作为关键词在ChEMBL本地数据库中检索, 得到与之匹配的活性信息。

经过以上5步操作, 得到5份独立的元数据文件:化合物SDF文件、题录信息、文献内化合物信息、已知生物活性以及可预测属性。借助PDF编号、化合物编号、Canonical SMILES 3个节点进行数据关联(图4)。

图4

Figure 4

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	图4 数据关联示意图 Figure 4 Schematic diagram of data association

CLiDE从PDF文档中提取的化合物SDF文件包含化合物结构、化合物编号及PDF编号。通过PDF编号与EndNote导出的题录信息关联, 通过化合物编号与ChemDataExtractor抓取的文献内化合物信息关联。SDF文件导入Pipeline Pilot后生成的Canonical SMILES作为数据库主键, 通过Canonical SMILES分别与从ChEMBL获得的已知生物活性以及Pipeline Pilot预测的化合物属性关联。