盘点2022｜陈敏山教授：2022年肝癌治疗研究进展
编者按： 以字为媒，以言为镜。【医悦汇】保持传统，诚邀肿瘤领域大咖推出新年特辑【年度盘点】总结2022年度肿瘤学科进展，汇集和解读属于肿瘤学者的2022，共同探索2023年肿瘤医学的发展与方向，以供交流。
第一期
肝癌作者陈敏山教授力荐
题目：《2022年肝癌治疗研究进展》
作者：倪惜民 陈敏山 中山大学肿瘤防治中心
特邀专家
陈敏山 教授
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、主任医师、博士生导师
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省医师协会肝胆外科医师工作委员会副主任委员
广东省肝脏病协会肝癌专业委员会副主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
香港中文大学求佳外科客座教授
2022年新冠病毒在全国各地多点流行，疫情此起彼伏，严重影响着正常的医疗秩序。然而，对我们治疗肿瘤的医务人员而言，新冠病毒感染需要重视的同时，每年致死几百万人的恶性肿瘤不能因而忽视，特别是每年有近40万国人因原发性肝癌而致死亡。令人鼓舞的是，近年肝癌的临床研究捷报频传，肝癌的治疗研究在多个学科均取得可喜的进展。肝癌的多学科治疗理念深入人心，已成大势所趋；微创外科治疗技术不断成熟，引领着外科的发展；肝动脉灌注化疗异军突起，展现出前所未有的疗效；药物治疗研究稳步前进，不断出现新的药物和组合，药物联合应用已是临床的常见推荐。显然，2022年肝癌临床研究进展多多，我们借此一偶，简要回顾2022年肝癌研究的部分重要进展。
肝细胞癌的局部治疗
1.1 手术切除
外科手术在综合治疗中仍处于主导地位。今年于Annals of Surgery发表的一项前瞻性研究表明与开放式肝切除术相比，机器人肝切除术和腹腔镜肝切除术对BCLC 0-A期HCC患者安全有效[1]。面对病情复杂的肝癌患者，采取哪种手术方式需根据患者及肿瘤的具体情况，综合评估，权衡利弊后决定，力求患者的获益最大化。术中运用吲哚菁绿荧光染色、术中超声、三维可视化等新技术可协助外科医生了解肿瘤体积、形态、位置及血管毗邻等情况，以更好的选择切除平面与范围，使肝切除更加安全、精准[2-3]。
1.2 肝移植
今年发表于Annals of Surgery的一项回顾性、多中心队列研究发现降期至MC范围患者肝移植后远期预后良好，仍能明显获益[4]。此研究结论为各项指南适当放宽肝癌肝移植适应证的有效性添新证，为潜在可转化患者带来更多根治性治疗的机会。
1.3 消融治疗
射频消融和微波消融是目前更为常用的消融治疗手段，一项发表于Hepatology的回顾性研究比较了微波消融和腹腔镜肝切除对孤立性3-5cm HCC的疗效，该研究认为在孤立性3-5cm HCC治疗中，不断成熟的微波消融可能是腹腔镜肝切除的一线替代方案[5]。另一项真实世界数据的回顾性研究于今年在Liver Cancer发表，其结果显示：在12年的随访中，微波消融在BCLC 0-B期HCC治疗中观察到的生存率随着时间推移呈上升趋势，同时看到早期复发患者有明显的生存获益[6]。近年来消融设备和技术的不断进步与术者操作经验的积累都是早期肝癌消融疗效取得突破的关键，上述研究证明成熟的消融治疗在更大的早期肝癌中仍能取得与手术切除相当的疗效。灵活选择经皮、腹腔镜、开腹等消融方式，搭配合适的消融设备，将给患者带来更有效、合理、经济及微创的治疗体验。
1.4 介入治疗
中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在Journal of Clinical Oncology的一项III期试验，发现与作为一线治疗的TACE相比，HAIC显著提高了不可切除大肝癌患者的总生存率[7]。本中心另一项研究发现晚期肝癌进行HAIC比索拉非尼单药治疗可获得更长的生存期（mOS: 13.9个月 vs. 8.2个月, P＜0.001），即使肿瘤负荷高、存在大血管侵犯[8]。HAIC的适应证与TACE有所重叠，这并不意味两者要争长竟短、无法相容，面对不同情况的肿瘤，它们有着各自的优劣。两者的相互补充、有效结合，或能为潜在可切除肝癌带来更高的转化率。HAIC在肝癌围手术期治疗中的应用也得以显露，有研究显示FOLFOX-HAIC新辅助治疗可改善超米兰标准的肝癌手术患者预后[9]。在今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）会议上，中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队发表了一项FOLFOX-HAIC用于合并微血管侵犯肝癌术后辅助治疗的III期研究，发现FOLFOX-HAIC术后辅助治疗相比单纯随访，可显著改善合并MVI肝癌患者的预后，且安全性良好[10]。肝癌手术切除后的高复发率极大影响了治疗效果，也是当前必须面对的重大挑战，HAIC无论是作为转化治疗手段、抑或是术前新辅助治疗和术后的辅助治疗，均初步显示出令人振奋的满意结果，为临床实践提供了更多证据，具有良好的应用前景。
肝细胞癌的系统治疗
2.1 免疫治疗
今年ASCO会议公布了KEYNOTE-394试验的患者报告结局，这项研究的结果显示：帕博利珠单抗对比安慰剂作为二线治疗能显著降低21%死亡风险，还观察到无进展生存的延长以及ORR的明显改善。研究认为安慰剂+最佳支持治疗的生活质量下降较帕博利珠单抗+最佳支持治疗明显[11]。KEYNOTE-240研究4.5年的随访数据也在今年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议上发布，该研究提示随着随访时间的延长，既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者使用帕博利珠单抗可以获得持续改善的OS和PFS，且安全可控。结合上述两项研究在有效性和安全性的结果，以及其他包括KEYNOTE-224在内的研究成果，均支持帕博利珠单抗作为二线治疗在晚期肝癌中能够令患者获益[12]。
全球随机III期研究RATIONALE-301，进一步探索了替雷利珠单抗作为一线治疗对比索拉非尼在不可切除肝癌中的应用，其最终分析结果在今年ESMO年会发布：替雷利珠单抗对比索拉非尼作为一线治疗在不可切除肝癌中OS获益具有临床意义，显示了不劣于索拉非尼的效果，且安全性良好[13]。这项研究可以观察到替雷利珠单抗良好的ORR和反应持续时间，提示其潜在的转化能力，让替雷利珠单抗具备了作为一线治疗的条件。年底举办的ESMO Asia 2022大会公布了RATIONALE-301研究中国人群亚组的分析结果，中位随访时间为13.8个月，来自425名中国患者的数据显示亚组中的疗效有着和总体人群类似的结果，提示中国人群中替雷利珠单抗较索拉非尼有更长的生存期、更高的缓解率、更持续的反应时间及良好的安全性，再一次证明无论是在中国人群还是总体人群中，替雷利珠单抗都有希望成为不可手术切除肝癌的一线治疗[14]。
2.2 药物联合治疗
仑伐替尼和帕博利珠单抗都在各自的临床研究中获得不俗的成绩，为探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药用于晚期肝癌的疗效和安全性，LEAP-002研究受到了广泛关注，在今年ESMO大会公布以来更是引起了热烈的讨论，LEAP-002的主要研究终点OS和PFS均未达到预期目标，结果无显著统计学差异，但ORR在联合组为26.1%，在靶向组为17.5%。亚组的分析结果显示，具有乙型病毒性肝炎背景的亚洲人群似乎更能从仑伐替尼和帕博利珠单抗的联合治疗中获益（HR=0.75）[15]。期中分析、对照组药物的选取以及招募人群倾向都有可能是影响研究成败的重要因素，不能仅关注结局而完全否定联合治疗的实际效果，而且在LEAP-002研究中更多数据的深入发掘和分析也显示出令人鼓舞的结果。
2022年ESMO-IO会议于年底召开，一项单臂、多中心、II期临床试验在大会上公布其最新研究数据，这项研究评估了替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期不可切除肝癌中的抗肿瘤活性和安全性，其最新结果：IRC和研究者根据RECIST v1.1评估的ORR分别为38.7%和41.9%；DCR分别为90.3%和85.5% ；中位DoR尚未达到；出现靶病灶缩小患者比例分别74.2%和80.6%；mPFS分别为9.6个月和8.5个月；mRECIST和iRECIST评估结果与RECIST v1.1一致；28.1%的受试者出现≥3级TRAEs；未见4-5级TRAEs发生[16]。替雷利珠单抗联合仑伐替尼的靶免方案令中国晚期肝癌患者获益显著，在大部分病灶得以缩小的同时，还有效延缓疾病进展，该方案或能成为转化治疗中的优势方案，这项研究所呈现的安全性也与既往研究保持一致，最常见的不良反应基本可控。这项研究再为靶免联合治疗的有效性提供新的证据。在上述会议中另外还公布了两项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比仑伐替尼在HCC中疗效的回顾性研究，其中一项研究认为两种方案在治疗不可切除HCC中的OS无显著差异[17]，另一项OS未达到，不过认为仑伐替尼单药治疗有更高的ORR[18]。
另一项在今年ASCO-GI会议进行口头报告的III期研究HIMALAYA也值得关注，研究认为曲美木单抗（CTLA-1单抗）联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）（T+D, STRIDE方案）有成为标准一线系统治疗的潜力[19]。ASCO年会上对这一研究的患者报告结果进行了更新，发现在生活质量方面，STRIDE组和D组都较S组好[20]。该试验针对亚洲人群的亚组分析结果前不久在ESMO Asia会议上公布，分析人群来自涵盖中国香港及台湾、韩国、泰国、越南、印度的479名患者，研究认为亚洲人群预后的改善与总体人群相符，对于不可切除肝癌，包括港台地区在内的亚洲人群可以从STRIDE方案中获益[21]。亚洲人群约占总体人群的41%，亚组与总体数据相似的特征表明STRIDE方案的双免治疗不仅能使单一种族获益，甚至提示该方案能在全人群中获得一致的疗效。考虑到亚洲与其他地区肝癌主要病因的差异，该研究团队进一步探讨了不同病因对疗效的影响，并证实在各种病因所致不可切除肝癌中使用STRIDE或D均可使患者获益[22]。HIMALAYA研究改变了我们对双免方案安全性和可耐受性未知的局面，种种数据表明STRIDE方案有望丰富晚期肝癌的一线治疗。
肝细胞癌局部联合系统治疗
3.1 HAIC联合治疗
2019年中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在JAMA Oncology的一项随机III期临床试验对比了FOLFOX-HAIC联合索拉非尼和索拉非尼单药在门静脉受侵肝癌中的疗效和安全性，结果表明联合方案对患者的生存获益更大，且耐受性良好[23]。北京大学肿瘤医院王晓东团队对类似问题进行了进一步的研究，得出与既往研究类似的结论，均认为HAIC联合索拉非尼对比单药在门脉浸润肝癌治疗中更有效，且具有可接受的安全性，其结果刊登于今年的Radiology [24]。
3.2 TACE联合治疗
中山大学附属第一医院匡铭团队今年在 Journal of Clinical Oncology发表的一项多中心、随机III期研究旨在比较仑伐替尼联合TACE与仑伐替尼单药治疗晚期肝癌的效果，研究认为TACE联合仑伐替尼可改善患者临床预后，是晚期肝癌的潜在一线治疗[25]。另一项前瞻性、多中心队列研究的期中分析在ESMO年会上公布，该研究认为使用仑伐替尼和PD-1联合TACE对比单纯TACE作为转化治疗在初始不可切除肝癌中有效、安全，能够提高手术切除率，延长患者生存[26]。即使在众多系统药物治疗问世之后，TACE仍是中晚期肝癌的经典标准治疗，经过对各种联合方案的探索，将迸发出更多的可能性，他们的组合有希望能带来疗效的不断突破。
3.3 SBRT 联合治疗
一项在美国放射肿瘤学会会议上报告的一项随机、III期多中心临床试验，评估了SBRT联合索拉非尼对比索拉非尼单药在中晚期肝癌中的疗效和安全性。研究表明，联合治疗组较单药组可以为中晚期肝癌患者带来更好的生存获益，且未见不良事件明显增加[27]。这项研究再一次证明了SBRT可以做为不可切除肝癌的有效治疗手段，越来越多证据的出现有助于改变临床实践以及更好地确立SBRT在肝癌治疗中的作用，在系统治疗的基础上联合SBRT或能为标准治疗增添新选项。
小结与展望
科技进步一日千里，我们对肝癌治疗的认知也日新月异，药物联合治疗在不断探索与完善的过程中已跻身晚期肝癌治疗一线，在此基础上增加局部治疗，已显露出其能成为更优选方案的势头，而且联合方案绝不仅限于本文所提及的几种，拥有了更多治疗手段的我们该如何在与肝癌搏击的擂台上使出最佳的组合拳，成为提高肝癌疗效的关键。我们不该拘泥于条条框框之中，应从临床实际出发，立足于患者的需求去考虑，充分体现肝癌多学科综合治疗的优势。
参考文献：
1. Zhu P, Liao W, Zhang WG, et al. A Prospective Study Using Propensity Score Matching to Compare Long-term Survival Outcomes After Robotic-assisted, Laparoscopic or Open Liver Resection for Patients with BCLC Stage 0-A Hepatocellular Carcinoma[J]. Ann Surg. 2022 Jan 25.
2. Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K, et al. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resectional surgery for hepatic tumors[J]. Hepatology. 1997 Nov;26(5): 1176-81.
3. 方驰华, 王晓颍, 刘允怡. 计算机辅助联合吲哚菁绿分子荧光影像技术在肝脏肿瘤诊断和手术导航中应用指南（2019版）[J]. 中国实用外科杂志. 2019, 39(07): 641-650+654.
4. Tabrizian P, Holzner ML, Mehta N, et al. Ten-Year Outcomes of Liver Transplant and Downstaging for Hepatocellular Carcinoma[J]. JAMA Surg. 2022 Sep 1;157(9): 779-788.
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Yu J, Cheng ZG, Han ZY, et al. Period-Dependent Survival Benefit of Percutaneous Microwave Ablation for Hepatocellular Carcinoma: A 12-Year Real-World, Multicentric Experience[J]. Liver