2.1. PD-1、PD-L1抑制剂

PD-1是免疫球蛋白，其主要配体PD-L1广泛表达于肿瘤细胞表面 ^{[ 10 ]} ，PD-1/PD-L1通路在免疫调节中具有重要的作用。当PD-1与其配体结合后，PD-1胞质区ITSM（immunoreceptor tyrosine-based switch motif）结构域中的酪氨酸会发生磷酸化，招募SHP2（SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2）磷酸酶类分子至胞膜内侧，对下游信号发挥负调控作用，同时T细胞的活化受到抑制，Treg细胞增殖，使得机体的免疫功能降低，发生免疫逃逸 ^{[ 11 ]} 。当ICI与PD-1或PD-L1结合后，通路被阻断，负调控信号无法传递，T细胞便会分化成为成熟T细胞，清除肿瘤细胞。

纳武单抗（Nivolumab）是靶向PD-1的人免疫球蛋白G4单克隆抗体，是最早被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）审批的PD-1抗体阻断剂。Nivolumab与PD-1结合，可以阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，提高免疫系统的抑癌能力 ^{[ 12 ]} 。CheckMate 032研究结果证明，在复发性SCLC三线或者更晚期治疗中Nivolumab具有较好的疗效和耐受性 ^{[ 13 ]} 。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是默沙东公司推出的PD-1单抗药物，其作用机制类似于Nivolumab，于2014年7月25日正式获得国家药品监督管理总局（National Medical Products Administration, NMPA）批准在中国上市。

2019年，中国批准度伐利尤单抗（Durvalumab）用于NSCLC局部晚期患者化放疗后的巩固治疗，这是中国首个获批的PD-L1免疫抑制剂。2020年Durvalumab单抗与依托泊苷、卡铂或顺铂被FDA批准，联合用于ES-SCLC患者的一线治疗。CASPIAN是研究Durvaluma单抗联合化疗药物或Durvaluma单抗联合Tremelimumab与单用化疗对未经治疗的ES-SCLC患者的试验。结果显示Durvalumab与化疗联用后患者的OS有明显的提高。目前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）肿瘤学临床实践指南将Durvalumab作为SCLC一线治疗的首选方案 ^{[ 14 ]} ，但在中国临床肿瘤学会指南中Durvalumab是SCLC一线治疗的III级推荐。

2020年2月批准阿替利珠（Atezolizumab）联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133试验 ^{[ 15 ]} 发现Atezolizumab联合化疗可显著延长SCLC患者的总生存期（overall survival, OS）。目前国内研发出的PD-1抑制剂有以下四种。君实生物的特日普利单抗于2018年12月份在中国上市，用于转移性黑色素瘤的二线治疗，目前正在SCLC一线治疗中开展III期临床试验。对于二线系统化疗后复发性经典型霍奇金淋巴瘤，NMPA已批准信达生物的信迪力单抗用于其治疗。2019年5月，被批准用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤的卡瑞利珠单抗在中国上市。百济神州公司的替雷利珠单抗，目前正在开展针对替雷利珠单抗与化疗联合治疗一线胃癌和一线食管癌的全球三期临床试验以及针对一线NSCLC的中国三期临床试验。

2.2. CTLA-4抑制剂

CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，能够与B7、CD80、CD86等配体结合，抑制T细胞的激活，诱导和维持T细胞免疫耐受 ^{[ 7 ]} 。CTLA-4抗体与CTLA-4结合后可刺激免疫细胞增殖、活化，使得机体免疫应答的反应性提高。伊匹单抗（Ipilimumab）属于CTLA-4抑制剂，是新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂 ^{[ 16 ]} 。CheckMate-032试验是研究Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗复发耐药SCLC的I期试验，该研究可显著改善患者的生存。NCCN将Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗作为复发SCLC二线治疗的推荐方案之一。替西利姆单抗（Tremelimumab）也是一种CTLA-4抑制剂。在CASPIAN试验 ^{[ 17 ]} 中，该研究结果显示Durvalumab单抗联合EP方案相比于EP单独治疗可明显改善ES-SCLC患者的OS，而在此基础上增加Tremelimumab可给患者带来进一步的生存获益。

3.1. 一线治疗

Ipilimumab是最早在ES-SCLC一线治疗中尝试的免疫治疗药物 ^{[ 20 ]} 。CA184-041对Ipilimumab联合化疗治疗ES-SCLC患者的相关问题进行研究，研究结果显示联合治疗后中位OS显著提高。III期临床研究CA184-156 ^{[ 21 ]} 继续在SCLC领域开展，入组的1, 132例ES-SCLC患者其初治的体能状态（performance status, PS）评分0分-1分且无中枢神经系统转移、无自身免疫性疾病。研究发现Ipilimumab联合依托泊苷和卡铂患者的OS无显著提高。两组的客观缓解率（objective response rate, ORR）均为62%，1年OS率均为40%。IMPower 133 ^{[ 22 ]} 试验是一项多中心双盲试验，纳入的403例ES-SCLC患者初治且PS评分为0分-1分，这项试验允许无症状脑转移患者的纳入 ^{[ 23 ]} 。试验对Atezolizumab联合化疗对比单一化疗后ES-SCLC患者的进行生成情况进行研究。研究结果发现，化疗联合Atezolizumab组患者的中位OS以及中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）均有一定的提高 ^{[ 15 ]} 。然而，联合治疗发生免疫相关不良反应的概率也是相对较高的。2020年NMPA批准Atezolizumab联合化疗可用于ES-SCLC患者的一线治疗。CASPIAN ^{[ 24 ]} 研究是一项针对ES-SCLC患者随机、开放的试验，报告了Durvalumab联合标准化疗对比单纯化疗的OS结果。与IMPower 133研究相似，仅与单一化疗组相比，Durvalumab联合化疗组中位OS和中位ORR显著改善。在化疗药物的选择上CASPIAN研究不同于IMPower 133，不再只应用卡铂，而是顺铂和卡铂均纳入了研究。CASPIAN和IMPower 133试验数据表明，化疗联合免疫疗法可提高ES-SCLC患者的生存。2020年1月开展的KEYNOTE-604 ^{[ 25 ]} 是一项评估Pembrolizumab联合化疗一线治疗ES-SCLC的随机双盲、安慰剂对照的III期试验。Pembrolizumab联合化疗组PFS显著改善，差异具有统计学意义。Pembrolizumab联合化疗组OS虽然有提高但没有明显差异。但今年进行的Nivolumab联合化疗一线治疗SCLC的研究结果表明，Nivolumab联合化疗组相比单纯化疗组明显改善了PFS，中位OS也得到了延长。

3.2. 维持治疗

一项II期试验纳入了45例ES-SCLC患者，并且要求受试者在化疗4个-6个周期后无疾病进展。在化疗结束后8周内开始Pembrolizumab维持治疗，共2年，评估的主要指标是PFS。中位OS为9.6个月，中位PFS为1.4个月。其结果与单一ICI治疗SCLC患者二线或三线的ORR相似。以上的结果说明Pembrolizumab维持治疗后患者的预后无明显改善。CheckMate 451 ^{[ 26 ]} 研究者评估了Nivolumab联合Ipilimumab或Nivolumab单药用于化疗进展后ES-SCLC患者的维持治疗，并与维持期单独使用安慰剂进行了比较。结果表明，Nivolumab联合Ipilimumab组和Nivolumab单药组并未显著提高患者的OS。虽然免疫维持治疗在ES-SCLC中的结果并不乐观，但研究者在LS-SCLC也开展了同步放化疗后免疫治疗维持治疗的临床研究 ^{[ 27 ]} ，期待能有阳性结果出现。

4.1. PD-L1的表达

因在诱导局部发生免疫抑制中PD-L1的表达的重要作用，许多研究者正在评估其能否作为预测免疫治疗效果的生物标志物。各种肿瘤类型的初步证据 ^{[ 30 ]} 表明，PD-L1的表达与较高的ORR与抗PD-1/PD-L1治疗有关。但KEYNOTE-158 II期研究表明仅可在40% SCLC中可检测到PD-L1的表达 ^{[ 31 ]} 。同样CheckMate 032试验也不能预测PD-L1表达作为生物标志物的价值。PD-L1的表达作为生物标志物还面临着几个障碍。PD-L1的表达与肿瘤的定位、细胞类型、肿瘤或组织学类型以及疾病的发病时期有关。检测PD-L1表达情况也没有确切的标准。未来还需要做大量的研究来证明PD-L1表达作为生物标志物的可行性。

4.2. 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）

TMB指肿瘤细胞基因组中所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数，反映了肿瘤细胞内基因突变程度。TMB越大，被免疫系统识别的可能性越大。SCLC因其普遍与吸烟有关、体细胞突变负荷大等特点被看作是免疫治疗的一种理想肿瘤类型 ^{[ 32 ]} 。CheckMate 032 ^{[ 33 ]} 是首个研究TMB作为预测性标志物价值的试验，并取得了令人满意的结果。高TMB的SCLC患者疗效均显著增高 ^{[ 34 ]} 。然而，2017年ASCO一项研究对SCLC和大细胞神经内分泌肺癌的TMB的相关问题进行研究，研究结果显示，SCLC TMB的中位数为9 mut/Mb，第90百分位数的TMB为19.6 mut/Mb。由于这方面的研究较少，检测技术繁琐且费用昂贵，阈值的界定也没有明确的定义等等，这些问题限制了TMB作为预测性生物标志物。

4.3. 血液肿瘤突变负荷（blood TMB, bTMB）

由于肿瘤突变负荷的检测方法需要使用组织样本，但是晚期肿瘤患者的组织样本不容易获得，为解决这一问题，研究者们研究出了一种基于血液的TMB方法即bTMB。B-F1RST ^{[ 35 ]} 最早对bTMB能否作为预测标志物进行了研究，通过研究发现，与较低bTMB组患者相比，高bTMB的患者无论是PFS、OS还是ORR均有明显优势。但这种方法也有一定的限制。首先，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的检测平台和方法不同造成结果差异。其次，血液采样之后应立即分析，同时还应提高检测技术的灵敏度，未来也需要大量的III期临床研究验证bTMB作为生物标志物的可行性。