分子对接（Docking），通过计算模拟对候选分子与目标靶点的结合亲和力进行快速评估的一种方法，由于具有通量大、速度快、富集能力好的特点，被广泛应用于药物设计的早期阶段虚拟筛选中，用来在大规模分子库中寻找潜在的活性分子[1]。然而，随着化学分子库的急剧扩大，传统的分子对接已经难以在合理成本下处理千万级、亿级数据库的虚拟筛选工作[2]；同时，Covid-19新冠肺炎疫情、猴痘病毒感染等紧急公共卫生事件，也让人们对虚拟筛选的速度提出了更高的要求[3]。总的来说，分子对接方法的计算效率亟待取得质的突破。

2023年6月13日， 深势科技在Journal of Chemical Theory and Computation上发表封面文章Uni-Dock: GPU-Accelerated Docking Enables Ultralarge Virtual Screening ^[4] ，发布了基于GPU加速的高性能分子对接引擎Uni-Dock，在保持原始计算精度的前提下， 在NVIDIA V100 GPU上实现了分子对接计算速度对比单核CPU超过1600倍的加速比 。研发团队使用Uni-Dock，在100张NVIDIA V100显卡的计算集群上， 仅花费11.3小时即完成在KRAS G12D靶点上对Enamine Diverse Real类药数据库3820万的多级虚拟筛选，平均速度超过3.7万次分子对接/卡时 。这项工作显著降低了超大规模分子库的虚拟筛选所需要的时间和经济成本，为新药研发早期阶段中高效探索更大化学空间提供了可靠能力。

传统的分子对接过程如下：用蒙特卡洛方法（Monte Carlo method，MC）对蛋白-配体复合物构象开展全局搜索，进行配体可旋转键二面角和配体位置的组合；计算当前复合物构象下配体的能量和受力，使用BFGS算法梯度下降开展局部优化，获取局部能量最低的复合物构象；重复若干次如是过程，直至搜索步骤耗尽；将所有低能复合物构象比对，返回最低能的蛋白-配体复合物构象和对应的能量。

Uni-Dock基于GPU的并行计算能力，实现了多构象并行搜索和多配体并行分子对接来充分利用GPU的并行计算性能 。同时，通过 计算逻辑优化、host-device数据传输优化、单精度/双精度混合优化、CPU/GPU异步计算机制设计 和 显存自适应机制设计 等细致的进阶调优，进一步提升了Uni-Dock的计算性能。

AutoDock Vina 1.2（左）和Uni-Dock（右）的算法架构比较

（阶段一）首先，Uni-Dock实现了 单配体多构象并行搜索 。在GPU中，同时启动单个配体多个构象搜索线程，来充分利用GPU的并行计算能力（Kernel 2）。由于并行的搜索线程增加了构象多样性，覆盖了更大的化学空间，所以适当减小每个搜索线程的Monte Carlo迭代步数来进一步降低每个搜索线程的计算量。通过搜索线程数的增加和MC迭代步数减少，在构象空间的有效覆盖的前提下，实现了单个配体分子对接的有效加速。

（阶段二）其次，Uni-Dock实现了 多配体并行分子对接 。在GPU中，同时启动多个配体的分子对接计算，来充分利用GPU的并行计算能力（Kernel 1）。同时，基于显存空间，动态分配并行配体数，使一次分子对接计算的配体吞吐量尽可能大，平摊启动计算核心的额外消耗。在常见的GPU型号中，Uni-Dock通常会同时启动上百个配体的分子对接计算，充分利用GPU的计算能力和显存空间，显著缩短了单个配体的平均计算时间。

（阶段三）同时，Uni-Dock通过 计算逻辑优化 将部分会产生大量信息的计算迁移至GPU中，并通过优化数据结构，显著降低了 host-device数据传输 ；然后，Uni-Dock将一些精度要求不高的计算调整为单精度计算，通过 单精度/双精度混合优化 来加速计算的同时降低对显存空间的占用；接着，Uni-Dock通过 异步机制 合理分配CPU读写文件和GPU计算模拟的时间；最后，为了在各型号GPU上都能充分利用GPU计算性能，我们设计了 显存自适应机制 来实现显存的智能调度和动态分配。

Uni-Dock三个优化阶段在与AutoDock Vina（exhaustiveness=32）保持精度可比较的情况下，实现120倍、925倍和1627倍的速度提升

研发团队以AutoDock Vina 1.2 ^[5] 在DUD-E ^[6] 中8个靶点的富集能力的表现作为精度衡量标准（相关参数设置为：exhaustiveness=32、Vina打分函数、半柔性对接）， 实验证明Uni-Docking的三个优化阶段均保持了可比较的精度 。相比于AutoDock Vina（使用单个Intel® Xeon® Platinum 8269CY〔Cascade Lake〕2.5 GHz CPU核心）分子对接引擎，Uni-Dock（使用NVIDIA V100 32G GPU）在三阶段优化后实现了 1627倍的加速比 。

Uni-Dock与AutoDock Vina在DUD-E数据集和CASF-2016数据集上的分子对接精度比对

为了验证Uni-Dock在不同维度上的分子对接精度，研发团队比较了Uni-Dock和AutoDock Vina在DUD-E数据集（共计102个蛋白靶点，根据蛋白类型分为8类）上的 筛选能力 （Screening power，用enrichment factor表征），以及在CASF-2016数据集 ^[7] （共计285个蛋白配体复合物）上的 对接能力 （Docking power，用预测结构和晶体结构的RMSD表征）。实验证明Uni-Dock的计算精度在各层次上都保持了AutoDock Vina的一致。

Uni-Dock与Autodock-GPU、Vina-GPU的分子对接效率和精度比对

研发团队还比较了Uni-Dock与另外两款利用GPU加速的分子对接软件，Autodock-GPU ^[8] 和Vina-GPU ^[9] 的分子对接效率和精度。为了合理比较三款分子对接引擎的效果，研发团队定义了三种计算复杂度级别，从低到高分别命名为Fast Mode，Balanced Mode和Detailed Mode。从效率上看，Uni-Dock的计算速度在各个级别比其它两款软件要快10倍以上， 三种级别的对接速度分别约0.10s/ligand, 0.32s/ligand和0.38s/ligand 。从精度上看，由于Uni-Dock和Vina-GPU都基于AutoDock Vina开发，因此具有可比较的精度；而Autodock-GPU在精度上的表现较差。

Uni-Dock随GPU数目线性扩展能力（左）和Uni-Dock对不同型号/架构GPU的适配能力（右）

进一步的实验证明， Uni-Dock随GPU数目的增加有线性扩展能力 ，能充分利用大规模集群的计算能力，实现高通量的虚拟筛选。同时，Uni-Dock也能良好适配不同型号、不同架构的GPU，实现不同计算资源上的有效部署。

深势科技的研发团队使用Uni-Dock在KRAS G12D靶点上对Enamine Diverse REAL类药数据库3820万分子开展了虚拟筛选。为兼顾速度和精度，研发团队采用了分层虚拟筛选的方法。首先使用 Uni-Dock Fast模式 （速度较快，精度稍低）对REAL类药数据库全集约 3820万个分子 开展分子对接。然后，使用 Uni-Dock Balanced模式 （兼顾速度和精度）对第一步对接得分排名前10％的小分子（ 约382万个 ）开展分子对接。最后，使用 Uni-Dock Detailed模式 （速度稍低，精度较高）对第二步对接得分排名前10％的分子（ 约38.2万个 ）开展分子对接，得到最终结果。

在Enamine Diverse REAL数据集上针对KRAS G12D靶点进行分层虚拟筛选的时间消耗

研发团队在计算机集群使用100张NVIDIA V100 GPU的开展了上述的虚拟对接流程。仅消耗 11.27小时 ，即完成上述的分层虚拟筛选全流程，平均速度超过 3.7万次分子对接/卡时 。三步不同层级的分子对接分别花费了 7.88小时 、 2.52小时 和 0.87小时 。这展现了Uni-Dock分子对接引擎的高效筛选能力。

深势科技研发团队发布了Uni-Dock高性能分子对接引擎。通过充分利用GPU并行计算性能和显存空间，结合细致的流程设计调优，在保持与传统分子对接可比较的精度的前提下，Uni-Dock在NVIDIA V100 GPU上实现了对比AutoDock Vina单核计算超1600倍的加速比率，是其他GPU加速的分子对接引擎的10倍以上，以0.1s/ligand的分子对接效率，仅花费不到12小时就能完成超3820万分子数据库的虚拟筛选工作。

深势科技发布的Uni-Dock高性能分子对接引擎将超千万规模分子数据库的虚拟筛选工作带入了可及、可用、可靠的实用时代 。极致的分子对接速度，意味着药物研发项目在研发早期能以可接受的成本探索更大的化学空间，有更多的机会发现优良命中物分子，为新药研发提供了更多可能性和更好的基础。同时，作为药物研发的基础工具，Uni-Dock给例如结合姿势预测、打分函数调优等场景提供了有效的数据标注工具，也能很容易地与主动学习策略、预训练模型等方法相结合，创造更多的可能性。

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[1] Prieto-Martínez FD, Arciniega M, Medina-Franco JL. Molecular docking: current advances and challenges. TIP. Revista especializada en ciencias químico-biológicas. 2018;21.

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