原标题：​神外历史上的今天｜现代神经科学奠基人卡米洛·高尔基辞世

1926年1月21日，96年前的今天，意大利细胞生物学家、解剖学家、高尔基体的发现者、诺贝尔生理学或医学奖的获得者、现代神经科学奠基人卡米洛·高尔基（Camillo Golgi，1843-1926）与世长辞，享年83岁。 其改良的染色法奠定了无数项现代神经科学发现，他无时无刻不以最饱满的激情深耕于医学领域，坚持捍卫自己的神经网络学说，诺奖的尴尬也无法抹去这位大师为医学科学界作出的卓越贡献。

1843年，意大利布雷西亚省的冰雪小镇、南部阿尔卑斯的心脏——科尔蒂纳，这个闻名世界、风景如画的小镇养育出天资聪慧的少年高尔基。子承父业的高尔基顺利考入位于意大利最富饶的伦巴第（Lombardia）大区的帕维亚（Pavia）市、欧洲最古老的大学之一—— 帕维亚大学（Università degli Studi di Pavia） ，在帕维亚大学医学院开始了漫长的习医之路，他几乎在这座城市度过了整个科学生涯。

高尔基生活的时期，达尔文、科赫、巴斯德和魏尔肖的思想逐渐发展起来，意大利的统一也正悄然发生。这些思想和事件对高尔基的科学生涯和个人生活的发展起了重要作用。1865年从帕维亚大学毕业后，高尔基在 圣马特奥医院（Ospedale San Matteo） 当医生，期间，他受时任帕维亚大学客座讲师、意大利精神病学家、犯罪学之父——龙勃罗梭（Cesare Lombroso，1836-1909）的影响，对神经系统改变导致神经精神障碍产生浓厚的兴趣，并加入其领导的精神病学研究所。1868年，高尔基以一篇关于糙皮病患者的科学研究论文开始了科学生涯。受龙勃罗梭理论的影响，他在文中指出精神疾病可能是由于神经中枢的器质性损伤造成的，而确信理论必须有事实支持，所以， 高尔基将注意力从精神病学的临床工作集中到神经系统结构方面的实验室工作 。

真正引导高尔基走向医学实验方法的是细胞生物学先驱、组织学先驱——朱利奥·比佐泽罗（Giulio Bizzozero，1846-1901）。年轻有为的比佐泽罗是帕维亚实验医学界一颗逐渐燃起的新星，在实验、心理研究方面具有非凡的技巧，能够激发学生对科学研究的热情，21岁时即被选为帕维亚大学病理组织学系主任。高尔基加入到比佐泽罗的病理学实验室后，在实践训练中，练就了科学研究的方法，也进一步奠定了未来研究的方向。

1872年，由于经济原因，高尔基中断了帕维亚大学的研究工作，而在离米兰不远的小镇阿比亚泰格拉索（Abbiategrasso）的一家慢性病医院任职管理人员，高尔基抓住各种机会，观察患有各种严重疾病的病人，并以此为基础建立了一个小型实验室，以研究这些病人的神经解剖学。

由于神经系统相对于其他组织的复杂性和独特的组织结构，19世纪中期引入的苏木精或胭脂红等组织染色剂是难以满足需求的。在这所与世隔绝的医院里，高尔基将一间小厨房改造为简陋的实验室，进行神经细胞染色技术的改良工作。幸运女神悄然降临在这个勤奋的年轻人身上， 高尔基徒手将脑组织切成薄片，通过重铬酸钾使新鲜神经组织硬化，再用硝酸银溶液浸渍，使人类第一次在显微镜下清楚地观察到神经细胞和神经胶质细胞。 这项发现为神经科学的研究提供了最基础的组织学方法，也决定了高尔基余下的职业生涯。次年，高尔基在一家发行量很小的期刊—— Gazzetta Medica Italiana （意大利医学杂志）上发表了题为《脑灰质结构》（ On the structure of the brain grey matter ）的短文，他详细介绍了这项染色技术的发现过程，并将这种金属浸渍（Metallic impregnations）的方法命名为“黑色反应”（Reazione nera）。如今也被称为 高尔基染色法（Golgi staining）或高尔基浸染法（Golgi impregnation） ，并被广泛地沿用至今。

“黑色反应”浸渍豚鼠大脑皮质的锥体神经元和胶质细胞的显微照片（比例尺，15μm）

在此期间，高尔基对应用基础研究的结果来了解临床问题的兴趣日渐明显。在1874年发表的关于舞蹈症的研究论文《一例伴发于智力改变的膝部舞蹈症患者的神经中枢器官改变》（ Sulle alterazioni degli organi centrali nervosi in un caso di corea gesticolare associata ad alterazione mentale ）中可见一斑。这篇论文详细描述了舞蹈症的病理特征，是第一个关于该疾病病例的神经病理学的详细报告，发表于美国医生乔治·亨廷顿（George Huntington，1850-1916）对舞蹈症首次描述的仅仅两年后。

可能由于期刊影响力小的缘故，这项新型染色技术花了近15年的时间，才被普遍认为是解开神经系统显微解剖的重要钥匙。然而，高尔基的技术进步在他自己的国家得到了认可，1876年，他被任命为帕维亚大学的组织学杰出教授。1881年，高尔基继任其老师比佐泽罗的病理实验室主任一职，他将实验方法与病理学相结合，继续进行着大脑和脊髓解剖方面的研究工作，并出版了一本关于神经系统精细解剖的书。

高尔基在帕维亚大学病理实验室使用的切片机和显微镜

19世纪80年代晚期，高尔基将他的注意力转移到对疟疾的研究上，他与帕维亚大学临床教授弗朗西斯科·奥尔西（Francesco Orsi）的合作，推翻了所谓疟疾芽孢杆菌是疟疾致病因的假说。接着，在疟疾的发病机制方面，他发现了寄生虫生物周期与发烧开始之间存在的紧密联系，进而解决了当时极具争论的关于奎宁治疗时机的难题。1890年，高尔基发现如何利用显微照相技术记录寄生虫在血液中的生活周期。这一系列的研究成果，都被很快应用到 疟疾的诊断和治疗 中。

高尔基对细胞生物学的发展也做出了巨大的贡献。1897年间，高尔基使用他的显色浸渍法对脊髓组织块染色时，观察到了不同浸渍时期的神经细胞内的网状结构。严谨的高尔基，让埃米利奥·维拉蒂（Emilio Veratti，1872-1967）在他的实验室里重复这一发现，才首次报告这种网状结构—— 高尔基体（Golgi apparatus） ，一种参与蛋白质和脂质的合成、运输和定位的特殊结构，很快发现于各种真核细胞。其著作Opera Omnia中收录的1898-1900年的系列论文中，高尔基报告了这一在脊神经节、脊髓和大脑皮层的神经细胞中的“形态学发现，从几个角度来看可以被认为是有趣的”。1908年，高尔基根据这些结构的胞质定位，提出它们与代谢产物的分泌有关。而后的几十年里，这种细胞结构引发了无数场轩然大波。20世纪50年代中期，高尔基体的强烈反对者Baker评论这种结构：“ 之所以是网络结构，仅仅因为它填满了细胞质中紧密堆积的其他物体之间的空间......细胞中有许多无关的物体，‘高尔基技术’可使锇或银沉积在细胞内许多不相关的物体上......如果一个人决心要有一个网，他就可以拥有。 ”直到电子显微镜问世后，1954年，两位美国科学家道尔顿（A.J. Dalton）和费利克斯（Marie D. Felix）通过差速离心法，分离出新鲜分离的附睾细胞中的细胞器，并在电子显微镜下确认出了这种高尔基物质（Golgi substance）。经过50多年的斗争，高尔基体终于得到全世界的认可。

高尔基手绘：成年马（Fig. 1-3）、胎牛（Fig. 4）、新生猫（Fig. 6）和幼犬（Fig. 8）的背根神经节神经元，其中显示了内部网状结构的不同类型的金属浸渍

19-20世纪之交，是一个多学科交叉发展的黄金时代，对于神经系统的结构，人们众说纷纭。1887年，注定与高尔基命运交缠的 西班牙神经组织学家圣地亚哥·拉蒙·伊·卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal，1852-1934 《 神外历史上的今天｜致敬现代神经科学之父 》 ） ，时年35岁，第一次看到用高尔基的“黑色反应”染出的脑组织切片，受到极大的震撼。卡哈尔曾在1899年 对高尔基法赞叹不已：“ 多么意想不到的风景！稀疏、光滑、细密的黑色细丝或多刺、厚形、三角形、星状、梭形的黑色细胞，在完全透明的黄色背景下看得清清楚楚！无异于是在透明的日本纸上的中国水墨画.....这就是高尔基法。 ” 在回到自己的实验室后，卡哈尔很快掌握了这种染色法，而且发现高尔基染色法对鸡胚、鸟类和新生动物的神经突起的染色效果远较成体动物为佳，这是因为此时神经髓鞘尚未充分发育的缘故。之后，卡哈尔着手对这种染色法进行改良，用于研究视网膜、小脑皮层和脊髓的组织结构特征。1888年是卡哈尔迎来辉煌的一年，他被任命为巴塞罗那医学院正常和病理解剖学（Normal and Pathological Anatomy）的组织学和组织化学（Histology and Histochemistry）系主任，并且在鸟和哺乳动物的小脑神经系统获得了许多重要的解剖学特征。所有的早期发现加上接下来一年内的髓质研究，使 卡哈尔形成了神经元学说（Neuron doctrine）理论，这一理论与被诸如约瑟夫·冯·格拉赫（Josef Von Gerlach，1820-1896）和高尔基强烈捍卫的主流理论——网状结构理论（Reticularist）形成强烈对比。 然而，卡哈尔面临的问题是，除了一些西班牙教授，他设法发表的几篇国际文章基本上被忽视了。谁会去注意一个来自西班牙大学的不知名教授的大胆理论呢？1889年，默默无闻的卡哈尔在经费申请遭拒后，自掏腰包前往柏林参加德国解剖学会大会（German Anatomy Society Congress）。首次单枪匹马地闯入欧洲科学世界的卡哈尔，在会上宣读了论文并展示了他在显微镜下观察到的标本，成功引起瑞士组织学元老鲁道夫·阿尔伯特·冯·科利克（Rudolf Albert von Kölliker，1817-1905）教授的注意，卡哈尔的研究得到了应有的重视。1890年，卡哈尔发表了驳斥高尔基网状结构理论的论文。尽管来自西班牙，一个当时没有多少科学传统的国家，但卡哈尔对神经系统功能解剖的大胆而杰出的见解得到了国际上的广泛认可。也许以前被不公正地忽视，现在被断然取代，高尔基愤怒地回应了卡哈尔的出版物。

这对科学对手的唇枪舌战一直持续到十多年后的1906年，高尔基和他的科学对手卡哈尔共同分享了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在神经系统结构方面的巨大贡献 。 看着自己发明的方法被用来推翻自己维护的理论，高尔基五味杂陈，在斯德哥尔摩（Stockholm）发表相应的获奖演讲时，高尔基出人意料地发表演说“神经元学说：理论和事实”，标题似乎给人以赞同“神经元学说”的印象，事实上对神经元学说进行毫不留情地驳斥。翌日，卡哈尔以“神经元的结构和连接”为题演讲，列举证据，反复阐述神经细胞是形态学上独立的单位，强调神经细胞之间的关系不是连续，而是接触。两人演说措辞虽然都颇为谦和，但均坚持己见，没有丝毫妥协。他们虽然同席受奖，却既不交谈也不握手，而后各自归国。这是他们第一次相见，也是最后一次会面。以至于1917年，卡哈尔仍对这次诺奖记忆犹新：“ 多么残酷的命运讽刺，就像肩并肩的连体双胞胎，却是有着如此鲜明性格的科学对手 ”。直到电子显微镜的出现，彻底证实了神经元学说理论，这场著名的世纪之争方才画上句号。 这次诺奖辩论为高尔基的名声带来无可挽回的毁灭，但不可否认的是，高尔基革新的组织染色技术为卡哈尔充满活力和辉煌的神经元学说铺平了道路。

77岁的高尔基正在帕维亚病理实验室工作

1893年到1896年，高尔基担任帕维亚大学校长，以其在国内和国际上的声望，为提高帕维亚大学的声誉作出了重大贡献，创立并领导了帕维亚省的血清疗法-疫苗机构（Istituto Sieroterapico-Vaccinogeno）。第一次世界大战期间，年迈的高尔基负责管辖帕维亚的一家军事医院，并创建了一个意大利士兵的神经康复中心。1918年，达到了75岁的法定退休年龄，帕维亚大学和帕维亚市为高尔基举行了纪念仪式。作为一个享誉国内、受人爱戴的科学家，帕维亚大学的历史博物馆专门为高尔基建立纪念馆，展出了80多张荣誉学位证书、文凭和奖项。高尔基在形成科学结论时头脑清醒、谦虚低调，但热情的性格使他经常深深卷入科学和政治斗争，在人类处境面前有失偏颇，形成鲜明对比。1926年1月21日，这位科学家与世长辞，但他启示学者们对待科学事业客观、辨证、怀疑和热情的精神值得我们永世铭记。

下面，让我们在这个特殊的日子里，从 脑医汇 平台海量内容中，遴选若干 神经病理学 相关的课程，以飨各位神外同道。

【宣武夜校】滕梁红教授：脑胶质瘤分子病理诊断及临床意义

【宣武夜校】滕梁红教授：鞍区少见肿瘤的病理诊断

点击 原文阅读 ，在【 脑医汇 】APP搜索“ 病理 ”，获取更多内容。

（文中图片来自网络，如有侵权请联系删除）

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。 返回搜狐，查看更多