自1968年首例造血干细胞移植，细胞治疗近三十年来才迅速发展， 根据不同细胞来源和工程改造方式可分为免疫细胞治疗和干细胞治疗，由于篇幅所限，本篇重点分析免疫细胞疗法。

► 免疫细胞治疗指在体外对某些类型的免疫细胞如T、NK、DC细胞等进行基因工程改造或活化增殖后再输回人体内，利用改造后加强的肿瘤杀伤力或清除病毒等功能。其中CAR-T疗法经历了超过20年研发才成功应用于临床，开启了免疫细胞疗法时代。

► 干细胞疗法是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。干细胞为一些细胞组织损伤不可逆的疾病提供了新的治疗方式，临床中多用到造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞等。

自2017年首款CAR-T产品Yescarta获批后，多种CAR-T疗法相继获批上市，因其治疗血液瘤出色的疗效收到广泛关注，免疫细胞治疗领域也开始迅速发展。 2022年1月26日，FDA批准首款TCR-T疗法Kimmtrak上市治疗葡萄膜黑色素瘤，验证了细胞治疗应用于实体瘤。

美国已经有5款CAR-T上市，均治疗血液瘤。 其中4款靶向CD19，治疗后线B细胞血液瘤，在ALL、DLBCL等病情进展迅速的血液瘤中ORR高达70-80%，在惰性FL中ORR接近100%，且疗效较为持久。另一款蓝鸟生物/BMS的BCMA CAR-T abecma治疗末线多发性骨髓瘤，为经历了多次化疗和CD38单抗治疗的患者提供了新的治疗方案。这在很大程度上激励了后续细胞治疗的研发，BCMA成为CAR-T治疗骨髓瘤的热门靶点。现在传奇生物/强生的BCMA CAR-T正等待FDA批准，其疗效和安全性较abecma又进一步提升，同时临床往新发和前线骨髓瘤患者推进。

图表2：获批上市的CAR-T疗法

注释：B-ALL，急性B淋巴细胞白血病；DLBCL，弥漫大B细胞淋巴瘤；FL，滤泡性淋巴瘤；LBCL，大B细胞淋巴瘤；PMBCL，原发纵隔B细胞淋巴瘤；BCL，B细胞淋巴瘤；MZL，边缘区淋巴瘤；MCL，套细胞淋巴瘤；MM，多发性骨髓瘤

资料来源：公司公告、FDA、EMA、NMPA、中金公司研究部

现有CAR-T疗法的成功激发了市场对免疫细胞疗法的热情，成为治疗癌症的新选择，细胞治疗因其独特的作用机制，比传统药物有望带来更加优异以及长期的疗效。

► 在难治性和复发性晚期血液瘤中的有效性和高靶向性。 基因工程改造后的细胞带有高表达肿瘤相关或特异性抗原，在体外刺激扩增后进入患者体内，可以主动迁移到靶组织或靶细胞内发挥作用，扩大免疫应答。

► 细胞治疗是“living drug”可以长时间发挥效应。 细胞在体内可持久存活，肿瘤复发时立刻识别并攻击癌细胞。现有CAR-T疗法在B细胞恶性血液瘤中的mOS可长达两年以上。首例接受治疗的患者随访研究表明，治疗后超过十年没有检测到白血病，体内仍可检测到当年输入的CAR-T细胞存在。

► 细胞治疗完成后无需服药。 与传统小分子或抗体药物需要每月甚至每周每天服药不同，CAR-T疗法虽然早期疗程复杂需要耗时1-2个月，但仅需单次细胞回输完成治疗。相比治疗早线血液瘤常用的干细胞移植，CAR-T治疗后也无需长期服用免疫抑制疗法。

细胞疗法成为热点研发领域，现在商业化产品以CAR-T为主，在2021全球销售额已超过十亿美元，市场规模飞速增长。 2022年1月Immunocore TCR-T疗法Kimmtrak治疗转移性葡萄膜黑色素瘤已经获批上市，Iovance TIL治疗晚期黑色素瘤也已经报批FDA BLA，细胞疗法治疗实体瘤已经开始步入商业化。同时CAR-T正向前线血液瘤推进，并探索应用于胃癌等多种实体瘤。

据沙利文预计，新细胞疗法的上市将会催生近百亿美元市场。 美国市场由商业医保支付体系支撑，将贡献超过一半的全球市场份额，而中国市场也因收入水平增长和商业保险的起步逐渐增加销售额，2025年沙利文预计CAR-T全球市场可达90亿美元。

图表3：CAR-T疗法全球销售额

图表4：CAR-T疗法市场规模预测

已上市的CAR-T疗法效果优异且持久性较其他疗法显著改进，虽然细胞疗法的市场与抗体或小分子药物相比较小，但满足了大量末线血液瘤患者的临床需求。同时CAR-T疗法也面临着诸多难题，比如实体瘤疗效不佳难以突破、生产复杂繁琐无法量产、商业化推广困难。我们认为，细胞治疗新技术若能突破这些痛点，有望拓展广阔的肿瘤免疫市场。

中美两国在免疫细胞疗法临床研发上处于全球主导地位。 从种类布局来看，中美开展了大量临床试验来改进现有CAR-T疗法，同时推进TIL、TCR-T、CAR-NK等新技术的临床试验。从临床阶段来看，中国在研细胞治疗主要处于临床早期，但紧跟全球脚步快速推进国际市场。

图表5：FDA注册正在临床进行中的免疫细胞疗法数量（截至2022年1月）

图表6：全球和中国在研细胞治疗临床阶段分布（截至2021年10月）

细胞治疗的研发热度也催化了多家biopharma和biotech之间的合作和收并购案例。 频繁的合作促进创新技术应用和临床发展，更给biotech产品商业化推广提供了更好的平台。

图表7：近年国内外细胞治疗主要合作并购案例

免疫细胞治疗开创新一代肿瘤免疫治疗

过继性T细胞临床研发逐渐成熟

免疫细胞疗法早期集中在利用改造后的T细胞杀伤肿瘤细胞，主要分为三类过继性T细胞治疗，包括TIL（tumor infiltrating lymphocytes, 肿瘤浸润淋巴细胞），TCR-T（T cell receptor-engineered T cells，基因修改T细胞受体），CAR-T（chimeric antigen receptor T cells，嵌合抗原受体T细胞）疗法。随着基因工程改造方式的进步和对免疫细胞抗肿瘤特性的深入研究，近三年来CAR被应用在NK，NKT，γδT细胞等，利用这些免疫细胞的安全性、精准靶向性和多种细胞毒性等优势，开发新一代细胞疗法。

我们认为，细胞疗法虽然价格高，但因疗效和持久性、安全性、便捷性等优势仍会占有不容小觑的市场。自体或异体通用式CAR-T疗法将成为末线血液瘤患者的首选，并向前线治疗推进，TCR-T和自体CAR-T疗法将拓宽在末线实体瘤中的应用。 细胞疗法虽然会与热门靶点例如BCMA、Claudin18.2和ROR1的单抗、双抗或ADC类药物竞争，但仍可以互补，共同开发肿瘤免疫广阔的市场，提高癌症患者的生活质量和治愈率。

图表8：TIL、TCR、CAR制备方法比较

图表9：TIL、TCR-T、CAR-T特点比较

资料来源：Iovance Biotherapeutics、Immunocore、诺华、吉利德、BMS公司上市细胞疗法公布资料、中金公司研究部

CAR-T以血液瘤疗为突破，现已衍生出多种疗法全面进击肿瘤免疫治疗

传统CAR-T疗法经历迭代发展不断改进，增强技术壁垒

目前已有5款CAR-T疗法获FDA和EMA批准上市，2款获NMPA批准上市，其中一款治疗多发性骨髓瘤，其他均为B细胞血液瘤疗法。CAR-T的设计是疗效和安全性的关键，也是未来向实体瘤和通用式疗法突破的难点。

CAR-T疗法从患者体内分离T细胞进行基因工程改造，加入嵌合抗原受体（CAR），包含胞外抗原结合区、跨膜铰链区和胞内共刺激信号区三个部分， 从而激活T细胞，体外扩增后输回患者体内，让免疫T细胞能够特异性地识别并杀死肿瘤细胞。

图表10：CAR设计

资料来源：Rafiq, Hackett, and Brentjens, 2020, Nature Reviews Clinical Oncology、中金公司研究部

CAR-T面临治疗实体瘤的挑战

虽然CAR-T在血液瘤中效果惊艳，但在实体瘤中进展缓慢，临床应用前景也有诸多争议。大多数临床并没有显示出优于现有抗体或小分子药物的疗效，因此止步于临床I期。目前仅科济药业Claudin18.2 CAR-T公布了优秀的安全性和临床疗效，Ib/II期初步结果显示，在PD-1耐药胃癌患者中ORR高达61.1%，mOS 9.5个月。这个结果增强了市场对CAR-T治疗实体瘤的信心，更多药企开始布局针对实体瘤的早期临床试验，近两年将会有初步结果读出。

图表14：推进实体瘤CAR-T临床试验的biotech及产品临床进展（截至2022年1月）

经过多年研究发现，CAR-T治疗实体瘤有主要三个障碍。 首先，肿瘤内部细胞抗原复杂，靶抗原选择和CAR-T抗原结合域组合设计是一大难题，治疗后容易导致靶抗原下调或者丢失，CAR-T细胞无法杀伤肿瘤。其次，CAR-T细胞运输到肿瘤并保证其活性和穿透性也是疗效不佳的限制性因素。最后，实体瘤表现复杂的是肿瘤微环境（TME），与血液瘤不同，实体瘤TME还包括浸润性和驻留免疫细胞、基质细胞以及许多促炎和抗炎介质，相互作用复杂，多数情况下会抑制CAR-T细胞引起的抗肿瘤和免疫反应。

针对以上三个难题，大量研究投入到不同的策略来提高CAR-T细胞功能，CAR的设计是实体瘤中应用的主要壁垒 。 这些新一代设计的CAR-T疗法多数处于临床前期或早期临床验证，期待可以突破传统CAR-T设计在实体瘤上的局限。

► 从肿瘤抗原着手增强特异性。 现在临床中CAR-T抗原选择基本为肿瘤相关抗原，在正常组织上也有低水平表达，例如GD2，mesothelin，GPC3等。新一代基因组和蛋白组学研究着重于发现新的肿瘤特异性抗原，现在临床应用多是针对肿瘤相关抗原的改进，例如调节scFv或VHH的亲和力，或设计可以靶向多个肿瘤抗原/肿瘤干细胞的CAR。

► 增强到达肿瘤部位的T细胞活性和浸润冷肿瘤能力。 其中一个方向是让CAR-T细胞到达肿瘤部位再被激活，例如CAR改造成多西环素调控表达，或利用TME缺氧、synNotch受体调控表达，或表达一个靶向正常组织抗原的抑制CAR（CD19/PSMA）。另一方面是增强T细胞活性，例如增加CAR共刺激或激活区域，表达激活免疫系统的细胞因子、细胞因子受体、转录因子或肿瘤分泌的趋化因子，例如IL7xCCL19 CAR-T。

► 更多研究试图直接克服抑制免疫的TME。 因为实体瘤中混杂了肿瘤相关巨噬细胞（TAM），髓系来源抑制细胞，调节性T细胞和肿瘤相关成纤维细胞等。这些细胞虽然不是恶性的，但会激活肿瘤生长转移，抑制免疫系统。因此有方法设计了成纤维细胞激活蛋白（FAP）- CAR-T，或是靶向TAM的CD123或FRβ-CAR-T，均在临床前展现了优秀的抗肿瘤反应。另外TME中细胞表达多种免疫检查点蛋白。因此有方法阻断PD-1/PD-L1来直接对抗免疫抑制反应，或表达显性失活/细胞因子开关受体来把抑制信号转换成生长激活信号，其中IL-4/IL-2细胞因子开关正在早期临床验证中。

快速CAR-T疗法改进传统制备方法

传统CAR-T疗法生产时间至少需要两周的体外扩增步骤，多数为人工操作，耗时且大幅增加人工和耗材成本，催生了新一代快速CAR-T疗法来克服这一缺陷。

快速CAR-T疗法改进了传统自体CAR-T细胞疗法的制备时间和T细胞干性，早期临床展现出与传统方法相当的安全性和有效性。 诺华和亘喜生物的快速CAR-T技术平台，可以把行业标准的2-6周制备时间缩短到2天内，CAR-T细胞转染和激活同步进行，同时省去1-5周的体外扩增环节。这使T细胞受损程度和耗竭相应减少，强化T细胞的适应性，更好的为晚期病情迅速恶化的肿瘤患者提供了及时的治疗，也可以显著降低生产的人工和耗材成本。

图表15：快速CAR-T与传统制备流程比较

图表16：快速CAR-T技术平台临床进展（截至2022年1月）

异体通用式CAR-T疗法成为未来细胞治疗商业化量产的主攻方向

已获批的CAR-T疗法均来自患者自体T细胞，尽管有显著的临床效果但限制商业化放量。 传统自体CAR-T生产复杂耗时，售价高达40万美元或120万元人民币。另外，在经历多线治疗后并非所有患者自身T细胞都足够健康可以进行改造，约5%的患者自体T细胞无法改造生产CAR-T。最后，现有CAR-T获批的末线血液瘤恶化迅速，少数患者会在等待制备的时间中病情恶化死亡。这些问题催生了异体通用型细胞的CAR疗法。

为了进一步解决CAR-T疗法生产制备时间长、难以商业化量产的问题，基于基因编辑技术的进步，研究热点转向异体通用式CAR-T疗法。 这种方法从健康供体外周血中提取T细胞进行基因改造并表达CAR，进一步扩增后可以分批储存，待到患者需要治疗时可以随时输注。

图表17：异体通用式CAR-T疗法流程

异体通用式CAR-T有三个主要优势。 第一，可以根据个体患者的既定治疗方案提前生产同种异体CAR-T细胞，实现“现货式”疗法。第二，异体细胞不会经过多种抗癌治疗，细胞健康状态更好，更容易接受CAR改造。第三，小部分患者因病情和个人身体状况很难获得足够的高质量CAR-T细胞，异体CAR-T疗法成为更佳的选择。因为这些优势异体通用式CAR-T也有望能进行量产，显著降低生产成本。

异体通用式CAR-T也面临两个难点。第一，异体T细胞表达的TCR会引发危及受者生命的移植物抗宿主病（GVHD）。第二，异体CAR-T细胞对于宿主免疫系统来说是外来的，受体排异反应导致被迅速清除，降低疗效的持久性。

► 异体CAR-T早期研发面临的关键问题是如何改造防止GVHD。 通常的方法是敲除TCRα恒链（TRAC）或CD52，近年来基因编辑的发展也给改造异体CAR-T改造提供了便利的工具，主要方法为TALEN技术（代表公司Cellectis）和CRISPR技术（代表公司CRISPR Therapeutics）。而以Poseida Therapeutics为首的公司开发了非病毒的“睡美人”或piggybac转座子系统，更精准高效的编辑基因，减少脱靶毒性。

► 现在异体通用式CAR-T面临的主要难题是体内扩增的活性和持久性，即受体排异反应（HVG）。 第一种方法是采用HLA配型匹配可以有效减少排异反应。通过计算理论上分析显示，挑选特定HLA纯合体的细胞库可以满足超过90%患者的配型要求，然而这种方法仍比较复杂。研究发现用药物更强效的淋巴细胞清除可以减少排异反应，但增加了感染风险[1]。现在常用的方法是敲除异体CAR-T细胞上的MHC I（B2M），因为HLA I型分子是排异反应的主导因素。但是HLA I完全缺失的细胞容易被NK细胞识别并杀死（基于missing self recognition），解决方案之一是加入HLA-E或HLA-G。

CAR-γδT拓宽了新一代异体通用疗法的细胞来源

传统CAR-T疗法运用的是自体αβ T细胞，但现今也有研究聚焦在异体γδ-T细胞上，利用其不依赖MHC结合的靶细胞抗原识别特性，防止引起GvHD，更方便应用于异体通用式疗法。 布局γδ-T细胞的适应症以实体瘤为主，最快进行至临床I期，目前来看安全性良好，有效性数据还需要更多临床验证。

图表19：γδ-T疗法布局和临床进展（截至2022年1月）

NK细胞成为异体通用免疫细胞疗法热门选择

CAR-NK成为新一代异体通用式CAR疗法的研发新方向。至今为止早期临床治疗血液瘤和实体瘤的有效性和持久性远逊于CAR-T疗法，且需要抗体药物联用，多次进行清除淋巴细胞和输注疗程，但因安全性优秀，更多研发投入在改进其疗效上。 NK细胞是先天性淋巴细胞，具有细胞毒性效应，参与启动适应性免疫应答，占循环淋巴细胞15%。一旦被激活，NK细胞分泌促炎细胞因子，并触发穿孔素、颗粒酶诱导的靶细胞裂解，具有抗癌作用。

与CAR-T相比，CAR-NK具有天然的抗肿瘤毒性和更好的通用型产品潜力。 NK细胞临床样本中非常丰富，来源多样，同种异体的安全性也更好，不会引起GVHD和明显毒性。

图表20：CAR-NK生产流程

图表21：CAR-NK疗法中NK细胞来源

随着基因工程技术的发展，CAR-NK设计重点集中在增强NK细胞的效力和持久性。 例如针对CAR结构进行优化、运用Armored CAR（武装CAR）加入分子有效载荷、免疫检查点修饰克服免疫细胞耗竭等。除了NK细胞自身功能的改进外，还有些方法改善免疫抑制的TME，或者针对免疫代谢途径进行调节，使得NK细胞更具代谢活力。

图表22：研发CAR-NK疗法的生物技术公司和临床进展（截至2022年1月）

多种免疫细胞探索CAR疗法

鉴于CAR-T疗法的成熟和CAR-NK细胞的发展潜力，研究人员拓宽思路，开始探索CAR-NKT或CAR-M（Macrophage, 巨噬细胞）治疗血液瘤和实体瘤，但临床结果还未成熟，需要等待未来读出更多数据。

图表23：布局CAR-NKT和CAR-M的生物技术公司及临床进展

我们对上述总结的CAR疗法进行了比较，CAR-T疗法已经比较成熟，建议关注自体CAR-T疗法推进前线血液瘤治疗和实体瘤领域的突破，以及以异体CAR-T为主的通用式细胞疗法，CAR-NK、NKT等其他免疫细胞疗法尚在临床早期，有待更多数据验证。

图表24：不同细胞免疫疗法比较

资料来源：Depil et al., Nat Rev Drug Discov, 2020、Wagner et al., Mol Therapy, 2020、Chen et al., Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021、Xie et al., EBioMedicine, 2020、公司临床进展公告和会议摘要、中金公司研究部

TIL疗法针对黑色素瘤有望近期上市

TIL疗法从患者手术切除的肿瘤组织中纯化T细胞，通过加入IL2等细胞因子刺激体外扩增肿瘤杀伤性T细胞，随后对增殖后的T细胞进行筛选，留下对肿瘤细胞有免疫反应的克隆型，再通过将这些被扩增的T细胞输入患者体内杀伤肿瘤细胞，适应症均为实体瘤。

TIL疗法在治疗末线耐药的黑色素瘤中效果较好有望近期在美国上市，其他瘤种例如NSCLC和卵巢癌等处于I/II期临床有待验证。 领军公司Iovance Biotherapeutics从TIL发现团队Steven Rosenberg引进专利，研发的Lifileucel治疗PD-1复发晚期黑色素瘤已经完成临床II期并申报FDA BLA。早期布局TIL以医院为主，例如MD安德森、Sheba医学中心、NIH等，近年来全球布局企业增多，例如Instil Bio、卡替医疗、沙砾生物、君塞生物、西比曼生物等，但临床进展较慢仍在早期。

TIL具有三点优势：

► 肿瘤特异性强： T细胞受体多样化，靶向多种肿瘤抗原，多靶点杀伤肿瘤组织，可克服肿瘤异质性问题。

► 靶向能力强： TIL通常由效应记忆T细胞组成，表达合适的趋化因子受体，回输后可以更好的浸润肿瘤组织。

► 安全性高： TIL是人体本身存在的T细胞，不经过基因工程改造，没有免疫原性也不会与正常组织上的抗原发生交叉反应。

TIL疗法也存在许多缺陷， 比如该疗法仅局限于个性化治疗，必须为每位患者制造特定的输液产品，对制备生产有很高的要求，且通常超过一个月，晚期恶化快速的患者有可能因此耽误治疗。另外，从浸润肿瘤组织中分离出特异性的T细胞操作难度很大，并且需要解决T细胞被肿瘤微环境抑制等问题，从现有数据看制备成功率不超过80%。

TCR-T利用基因工程改造TCR突破实体瘤疗法

TCR（T cell receptor）是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR-T疗法提取患者或供者的T细胞并进行基因工程改造，优化TCR的亲和力，使其更好地识别肿瘤抗原，在转导至T细胞上回输至患者体内，杀死肿瘤细胞。

TCR-T治疗葡萄膜黑色素瘤2022年步入商业化阶段。 2022年1月26日，Immunocore宣布Tebentafusp（Kimmtrak）获得FDA批准，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，成为首个获批上市的TCR-T疗法。Kimmtrak是一款TCR靶向gp100的通用型双特异性TCR-scFv融合蛋白，利用ImmTAC技术平台改造TCR提高亲和力且呈可容状态，scFv部分靶向CD3募集T细胞，在临床III期试验显示出优于选定方案的存活期和安全性。

国内外多家药企开发了独特的TCR-T平台，多种实体瘤疗法正在临床验证中，包括治疗滑膜肉瘤、NSCLC和肝癌等，靶点布局集中在NY-ESO、MAGE-A4、GPC3等。 其中Adaptimmune研发的ADP-A2M4已经申报FDA BLA，用于治疗滑膜肉瘤和脂肪肉瘤。

图表25：Kimmtrak TCR设计和临床III期存活率和安全性数据

全球TCR-T疗法主要布局实体瘤，主要是因为其抗原识别和结构优势。 相比较与没有工程改造的TIL和仅能识别靶细胞表面抗原的CAR，TCR-T是与MHC抗原复合物结合，可以对超敏感识别低水平变异的胞内抗原，适用于实体瘤在免疫抑制TME中低表达的肿瘤相关抗原。另外，TCR结构中有更多的亚单位，包括更多的免疫受体基于酪氨酸的激活基序（ITAMs），共刺激受体（CD3、CD4、CD28），对抗原依赖更小，低MHC亲和力的TCR可以有效激活T细胞。

TCR-T疗法已经取得了很多突破，但临床仍有许多要解决和优化的问题。 首先是要挑选安全有效的抗原，并且筛选最佳亲和力阈值的TCR，增强免疫反应的同时也要控制亲和力，防止超生理的TCR亲和力损伤T细胞或引发副作用。其次肿瘤免疫逃逸和TME调控仍是实体瘤细胞疗法的重点难题。最后，TCR-T与CAR-T在生产原料工艺等过程中非常相似，如何降低生产成本并且提高产能也是未来商业化推广和患者可及性的关键。

细胞治疗目前主要壁垒：专利与生产

以CAR为例，看设计和编辑方式决定差异化细胞治疗产品

免疫细胞疗法的研发设计复杂，与常见的抗体和小分子类药物不同，细胞治疗并非单一药物成分，而需要结合包括免疫学，细胞生物学，抗体设计，分子生物学，以及基因工程等多门交叉学科，改造免疫细胞并进行回输。CAR疗法的技术关键也集中在CAR的设计以及编辑方式上。

目前CAR-T主要的专利纠纷集中在二代CAR-T技术的共刺激区域上，包括CD28和4-1BB的专利均属于Juno公司，其中CD28-CD3ζ CAR没有国际专利，美国专利（US7446190）2023年失效，4-1BB-CD3ζ CAR国际专利（WO2005044996）和美国专利（US9834590）均在2024年失效，因此使用4-1BB CAR的国产CAR-T产品需要专利授权。

CAR的设计是许多biotech技术平台差异化的根本，随着CAR技术迭代，更多的改造方案应用到临床前或早期临床研发中，形成了较高的技术壁垒。

图表26：CAR专利保护种类举例

CAR的理论设计需要临床有效性和安全性验证。 与小分子和抗体设计可较为直接转化为药效不同，CAR-T细胞的改造更为复杂，例如理论上的膜外抗原结合域设计、膜内共刺激域设计、或是新一代细胞因子等设计并不一定能直接反应到CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤力，尤其是在复杂的实体瘤TME，CAR的许多细节设计仍需要小鼠模型和临床试验的深入验证，产品研发中的know-how更需要大量科研经验的团队。

图表27：CAR-T专利保护最多的20个靶点

基因编辑技术的发展也使得CAR-T改造设计可以精准有效地应用在体外编辑的细胞中。 新一代CAR的设计更为复杂，比如通用式CAR-T需要敲除TCR和CD52/B2M，或在TCR片段内插入CAR等，应用到CRISPR/Cas或TALEN技术进行编辑。

CAR疗法如果运用CRISPR基因编辑技术改造免疫细胞，专利是绕不开的问题。 2020年，专利审判和上诉委员会裁定，Broad研究所张峰团队在其已获准的专利中拥有将CRISPR系统用于真核细胞的“优先权”，但专利归属问题仍在争论。早期发现CRISPR技术的Jennifer Doudna和Emmanulle Charpentier团队也申请了专利，并创立生物技术公司研发体外（包括CAR-T和TCR等）和体内基因编辑疗法，例如Crispr Therapeutics管线中的CD19 CAR-T CTX110。法国通用型细胞疗法领军公司Cellectis则申请了欧洲、美国和全球在T细胞中CRISPR技术用于免疫疗法的专利（WO2014191128A1等）。未来开发运用CRISPR技术编辑CAR的生物技术公司则需要商业化合作来处理专利问题。

因为CRISPR复杂的专利问题以及不确定的脱靶效应安全问题等，也有些公司选择运用其他的基因编辑方式或非基因编辑技术， 例如Cellectis最终选择运用独有的TALEN基因编辑技术开发多款通用型CAR-T产品。非基因编辑方式包括shRNA抑制蛋白表达或插入基因破坏TCR功能等。

细胞治疗生产过程复杂，限制商业化放量

已上市的自体CAR-T疗法制备成功率随着技术成熟可达到95%左右，但是工艺要求很高，并且细胞来源患者自体，据BMS、诺华和吉利德公布信息，一家药企现有的定制细胞疗法产能限制约为2000-3000患者/年。 制备时间上来看，诺华Kymriah工艺要求高，生产时长约20天。巨诺Breyanzi制备较为独特，预先将CD4细胞与CD8细胞进行分离，分别转导CAR细胞扩增，最后以1：1比例重新回输给患者，生产时长24天左右。凯特Yescarta工艺效率较高，将生产市场缩短至17天左右，Tecartus采用了新的XLPTM生产工艺，筛选掉CD19+肿瘤细胞，减少CAR-T细胞过早激活和耗竭，提高生产成功率至96%，生产时间约为15天。

CAR-T生产环节主要涉及质粒、病毒和细胞生产，制备一份CAR-T细胞的成本约在20-50万元，美国成本超过10万美元，物料成本约占70%。 质粒应用于细胞治疗质量控制要求高，常采用的病毒载体生产工艺难以放大且成本较高。近年来非病毒载体转染方式，例如电转染和转座子的技术平台发展有望降低开发成本。CAR-T生产耗时的关键步骤是细胞分选、激活、转染、培养扩增过程，在培养细胞需要无菌环境标准化培养2-3周，增加了耗材和人工成本，且难以扩大规模。全自动、封闭式细胞生存平台将是未来CAR-T扩大制备能力的趋势。

图表28：CAR-T生产流程

海外细胞治疗更依赖于CDMO服务，外包渗透率约五成，而中国细胞治疗企业倾向于自建产能。 例如复兴凯特的奕凯达和药明巨诺的倍诺达生产分别来自于在上海张江和苏州自建cGMP车间，科济生物、传奇生物等也有自建基地，产能建设与临床试验同时推进，方便研发与生产质控，并满足未来产品获批上市后快速商业化需求。

由于复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和量产限制，我们认为，未来三年限制细胞疗法的商业化局限主要为生产跟不上患者需求，尤其是血液瘤存量患者群体较大，因此多家TIL、TCR-T、CAR-T疗法的上市仍可以占据未饱和的市场。 细胞治疗产业的发展也会带来更成熟的生产操作并降低整体物料成本，并开发异体通用式等更适用于商业化量产的疗法，占据更大的肿瘤免疫市场。

国外主要细胞治疗生物技术公司介绍

诺华推出首个CAR-T产品开创细胞治疗先河

诺华从2012年开始与宾夕法尼亚大学开展关于CAR-T的深度合作，开发出世界首款免疫细胞治疗癌症的疗法CD19 CAR-T Kymriah。该款产品2017年8月首次获得FDA批准，治疗25岁以下患者r/r B-ALL，后于2018年5月FDA获批用于治疗2L+成人r/r DLBCL。2021年6月，诺华公布Kymriah治疗r/r FL的ELARA临床试验优秀结果，FDA已经授予优先评审。

吉利德/凯特制药成功商业化推广CD19 CAR-T产品

2017年8月，吉利德宣布以119亿美元现金收购凯特制药，获得了凯特在研的所有CAR-T产品，使吉利德成为细胞治疗领域的领跑者。Yescarta治疗LBCL商业化放量快速增长，自上市以来成为销售额第一的CAR-T产品，未来有较高潜力。

BMS布局CD19和BCMA 两款CAR-T疗法

2019年新基被BMS收购，因此BMS获得了新基之前在2018年收购巨诺获得的在研CD19 CAR-T Breyanzi，也继承了新基自 2013年起与蓝鸟生物共同开发和商业化BCMA CAR-T Abecma的协议，凭借在血液瘤商业化的优势入局CAR-T。Breyanzi与abecma两款产品2021年获批，总销售额2.5亿美元，未来可能有更大增长潜力。

Cellectis开发TALEN基因编辑技术用于异体通用式CAR-T疗法

Cellectis于1999年在法国成立，拥有CRISPR基因编辑T细胞用于免疫治疗的全球专利，并深耕TALEN基因编辑技术，开发PulseAgile电转染递送系统，利用独特的电场波形和溶剂有效地让mRNA进入到细胞短暂表达进行精准剪切。基于独特的技术平台，Cellectis开发了多款异体通用式CAR-T产品，均以TALEN敲除TRAC和CD52/CS1为策略克服异体CAR-T细胞的GvHD和HVG。

前凯特制药高管成立Allogene布局多款通用式CAR-T疗法

Allogene Therapeutics由凯特制药前高管于2017年成立，致力于开发异体通用式CAR-T疗法。2018年Allogene继承了辉瑞早前2014年与Cellectis签订的合作协议，获得多款Cellectis TALEN技术平台的UCART产品。Allogene自主开发了TurboCAR技术平台，在Cellectis TALEN敲除TRAC和CD52的基础上加入CAR-T-specific cytokine signal。早期临床数据方面，CD19 UCART 需与CD52单抗联用来克服HVG，虽然临床效果难以超越自体CAR-T，但通用式CAR-T占有生产放量和较低价格的优势，未来商业化仍有潜力。

Poseida运用非病毒基因编辑平台开发实体瘤和血液瘤CAR-T疗法

Poseida Therapeutics成立于2015年，具有独特的非病毒转座子piggyBac基因插入平台、 Cas-CLOVER二聚体基因编辑技术、以及可生物降解的nanoparticle非病毒递送方式。Poseida率先布局CAR-T实体瘤疗法P-PSMA-101，用于治疗前列腺癌显示出初步临床效果。近期重点转向异体通用式CAR-T疗法，拥有多款治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌、MUC1阳性实体瘤的产品。

CRISPR Therapeutics首个CRISPR编辑异体CAR-T产品初步临床验证

CRISPR Therapeutics由CRISPR技术发明者之一的Emmanuelle Charpentier成立，专注于CRISPR/Cas9技术进行体内或者体外基因编辑。异体基因编辑技术平台运用CRISPR/Cas9将CAR插入至TRAC位点，在破坏TCR表达防止GvHD的同时激活T细胞。为了解决HVG的问题，公司利用CRISPR/Cas9精准敲除MHC I (B2M)表达。

Fate Therapeutics引领干细胞异体CAR疗法

Fate Therapeutics是行业内领先的利用多功能诱导干细胞（iPSC）平台开发CAR疗法的公司，主要专注于CAR-iNK细胞，也有一款CAR-iT细胞疗法进入临床。Fate第二代设计了创新的高亲和力、不可切割的CD16a Fc受体（hnCD16），用于增强ADCC。第三代设计增加了IL-15RF，一个用于增强细胞存活、NK细胞和T细胞激活的IL-15受体融合。另外还用CRISPR敲除CD38来防止NK细胞互相杀伤，提高代谢通路活性。第一代和第二代CAR-iNK现有数据来看有效性与其他异体通用式疗法相似，安全性优秀，但需要多次注射并且与CD20单抗等联用，给药便利性远低于竞争者。第三代数据有待读出。

国内主要细胞治疗生物技术公司介绍

复兴凯特引进国内首个CAR-T疗法

复兴凯特是上海复星医药集团与美国凯特制药（吉利德科学旗下公司）的合营企业，2017年在上海张江成立。复兴凯特引进Yescarta进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产，2021年6月阿基仑塞注射液（奕凯达）正式NMPA获批，治疗2L+ r/r DLBCL成人患者，成为国内首款免疫细胞治疗产品，售价120万人民币。第二个适应症2L+ r/r iNHL已获批临床并被纳入突破性治疗药物程序。

药明巨诺获批国内第二款上市CAR-T

药明巨诺由巨诺医疗（BMS旗下公司）和药明康德于2016年联合创建，致力于免疫细胞治疗研发，2020年11月港股上市（2126.HK）。药明巨诺的瑞基奥伦赛注射液（倍诺达）2021年9月获批上市，治疗2L+LBCL成人患者，该款CAR-T疗法以巨诺产品Breyanzi相同的CAR结构体为基础，获批基于RELIANCE研究评估在中国患者中的疗效与安全性，数据与Breyanzi类似。倍诺达针对FL、MCL、2L LBCL等试验也已经进入到注册临床。

传奇生物有望FDA获批国内首款BCMA CAR-T

传奇生物（Legend Biotech）于2014年南京成立，金斯瑞旗下子公司，后于2020年拆分纳斯达克上市（LEGN.O），是国内早期研发CAR-T疗法的药企之一。其自主研发的BCMA CAR-T cilta-cel治疗4L+多发性骨髓瘤临床数据优秀，已经与强生合作完成注册临床II期试验，2021年递交FDA审批，PDUFA日期为2022年2月28日，同时递交了欧洲和日本的上市申请。

科济药业突破CAR-T实体瘤疗法

科济药业（Carsgen Therapeutics）成立于2014年上海，2021年6月港股上市（2171.HK），致力于CAR-T疗法研发。其管线的自体Claudin18.2（CLDN18.2）CAR-T（CT041）是全球实体瘤CAR-T疗法进展较快且早期临床结果出色的产品，也给CAR-T应用于实体瘤带来了新的希望。CT041中国和美国报批同时进行，公司预计2022年中国递交NDA，2023年向FDA提交BLA。公司也重点发展CMC，在中国和美国均有产能，最终希望全部自主生产。

驯鹿医疗与信达生物合作开发BCMA CAR-T

驯鹿医疗（IASO Bio）2017年成立于南京，具有全人源抗体发现和高通量CAR-T药物优选平台，通用式CAR-T技术平台也在研发中。管线进展最快的为全人源BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤，与信达生物合作开发。驯鹿还有多款临床阶段产品。其中CD19/CD22双靶点CAR-T疗法CT120于2021年11月被FDA授予孤儿药资格认定（ODD），用于治疗ALL。

亘喜生物开发特色快速CAR-T技术平台

亘喜生物（Gracell Biotechnologies），2021年1月纳斯达克上市（GRCL.O）。亘喜是首个推出快速制备CAR-T疗法FasTCAR平台的公司，将自体CAR-T细胞生产时间从行业标准的2到6周显著缩短到次日生产完毕，对末线疾病恶化迅速的患者提供了更佳选择。FasTCAR产品BCMA/CD19双靶点CAR-T GC012F针对多发性骨髓瘤，在早期临床显示出了具有竞争力的疗效和安全性，公司预计2022年中美申报IND。

北恒生物研发通用式CAR-T平台布局血液瘤和实体瘤

北恒生物是国内首批开展的异体通用式CAR-T疗法的公司之一，公司第一代UCAR平台采用CRISPR/Cas9技术破坏TRAC和CD52，并基于此平台开发了CD19/CD22双靶点UCAR-T疗法CTA101，用于治疗r/r ALL。在第一代UCAR平台的基础上北恒生物开发了新一代UCAR，自主专利加入了两个基因表达，增强T细胞的扩增和TME的浸润，基于此平台的Claudin18.2 UCAR-T正在进行IIT并准备中美IND申报。

斯丹赛生物： 2009年在上海成立，自主研发CoupledCAR技术平台治疗实体瘤。GCC19CART治疗r/r结直肠癌已获FDA IND，2022年开展临床I期。

博生吉医药科技： 2010年在苏州成立，拥有Safeγ UCAR-γδT平台、CAR结构功能验证平台、全自动CAR-T制备平台等。多款异体通用式CAR-T、CARγδT和CAR-NK细胞产品正在临床前研发。临床进展最快的是自体CD7 CAR-T疗法PA3-17，用于治疗T-ALL已经获批NMPA IND，处于临床I期。

西比曼生物科技： 2011年在上海成立，拥有多款管线产品，其中C-CAR088 BCMA-CAR-T治疗多发性骨髓瘤，C-CAR039 CD19/CD20 CAR-T治疗r/r NHL（获得FDA ODD），AFP TCR-T治疗肝细胞癌，TIL1与PD-1联用治疗NSCLC正处于临床I期试验。公司也在干细胞疗法方面有所布局，利用人脂肪组织来源间充质祖细胞治疗关节和自身免疫疾病。

艺妙神州： 2015年在北京成立，IM19自体CD19 CAR-T治疗DLBCL, B-ALL与MCL正在国内临床I期试验，公司也与博雅辑因合作开发异体CAR-T产品。

优卡迪生物医药科技： 2015年在上海成立，拥有siRNA调控的SMART技术平台和优化抗体的MADDS技术平台。其中自体CD19 CAR-T产品U01针对BCL中枢神经系统白血病处于国内临床I期。公司也布局了自体和异体的实体瘤CAR-T疗法研发。

合源生物科技： 2018年在天津成立，CNCT19 自体CD19 CAR-T治疗ALL和NHL正在国内临床I期试验。

风险

► 临床药物开发时间漫长，成本较高，结果存在不确定性，相关公司可能无法按计划完成候选药物的临床试验。

► 临床试验进展和药品审批可能延期或不及预期。

► 相关公司候选药物的商业销售盈利情况受原料供给、产能限制、市场波动等因素影响可能会不及预期。

► 制药行业改革或监管可能给相关公司带来

意外影响。

► 技术升级迭代导致竞争格局发生变化。

[1] Depil, S., Duchateau, P., Grupp, S.A. et al. ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov 19, 185–199 (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0051-2

本文摘自：2022年2月15日已经发布的《细胞治疗开启肿瘤免疫疗法新时代》

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