礼来、诺和诺德正面对决，GLP-1竞争白热化
日前，礼来在 http:// clinicaltrials.gov 网站上登记了一项名为SURMOUNT-5的III期临床试验，旨在评估Tirzepatide（替尔泊肽）对比司美格鲁肽（2.4mg）用于成人肥胖或超重且伴有体重相关合并症的非2型糖尿病患者的有效性与安全性。这是Tirzepatide减重适应症首次头对头司美格鲁肽的临床研究。
竞逐糖尿病基本盘
礼来、诺和诺德再战减肥适应症
Tirzepatide是礼来研发的一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂，通过抑制胰高血糖素的分泌和以葡萄糖依赖的方式，增强胰岛β细胞的胰岛素分泌，修复胰岛β细胞，延缓胃排空，抑制食欲，增加饱腹感从而达到降血糖的目的。
2022年5月，Tirzepatide作为FIC药物获FDA批准上市，用于成人2型糖尿病的治疗。2022年10月，FDA授予Tirzepatide用于成人肥胖或超重的快速通道指定。
司美格鲁肽是诺和诺德研发的一款GLP-1受体激动剂，于2017年获批上市用于成人2型糖尿病的治疗；2021年6月，司美格鲁肽的减肥适应症获批上市，用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并症的肥胖患者，是首个也是目前唯一用于体重管理的每周一次GLP-1受体激动剂。根据诺和诺德财报，司美格鲁肽2022年全球销售额为109亿美元，首次突破百亿美元大关。
在GLP-1领域，糖尿病适应症是基本盘，减肥适应症则被看作是潜力市场增长点。而礼来和诺和诺德在糖尿病、减肥适应症的市场角逐已久。
在降糖方面，2021年3月，礼来宣布了其开展的一项名为SURPASS-2的研究，共在全球范围内招募了1879例每日单独服用二甲双胍≥1500mg且不能较好控制血糖的成人2型糖尿病患者，按照1:1:1:1随机分组，在二甲双胍基础上每周一次给予Tirzepatide 5mg，10mg，15mg或司美格鲁肽1mg，研究的主要终点是Tirzepatide 10mg，15mg治疗组患者第40周的糖化血红蛋白（HbA1c）水平较基线的改善程度不劣于司美格鲁肽。
在这项为期40周的SURPASS-2研究中，结果证明了全部3个剂量组的Tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于司美格鲁肽1mg。
在减重方面，2022年5月，礼来公布了Tirzepatide的III期SURMOUNT-1研究，入组患者平均BMI为38.0kg/m2，结果显示，每周1次皮下注射Tirzepatide后，第12周15mg剂量组患者平均减重约8%，第36周减重约16%，第72周Tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg) 治疗组患者平均减重最高达到22.5%。
根据礼来2022年财报数据，Tirzepatide上市首年便收获了4.83亿美元的销售额。此次SURMOUNT-5研究拟纳入700例BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2且之前被确诊患有高血压等心血管疾病的非2型糖尿病成人患者。该研究持续约78周，预计于2025年2月完成，主要终点为比较Tirzepatide和司美格鲁肽从基线到72周的体重变化百分比。
GLP-1R/GIPR激动剂研究进展
GLP-1是一种肠促胰岛素，能够增强葡萄糖诱导胰腺β细胞分泌胰岛素，促进β细胞新生，减少胰高血糖素分泌等，增加外周葡萄糖的处理。GLP-1受体（GLP-1R）主要的靶器官是胰腺，主要表达在胰岛β细胞中，能够刺激胰岛素合成和释放并抑制胰高血糖素的合成与释放。此外，GLP-1R还广泛表达于胃、小肠、心脏、肺及大脑等组织器官中，因此GLP-1R激动剂具有多重降糖机制。
2014年，诺和诺德开发的第一代GLP-1类似物利拉鲁肽为新一代减肥药的代表，引领了GLP-1减肥药的研发浪潮。几年后，诺和诺德的二代GLP-1类药物司美格鲁肽也获批了减肥适应症，凭借在减肥领域的拓展，诺和诺德获得了巨大的商业机会。
如今，GLP-1激动剂升级换代已是趋势，以GLP-1R为基础的双靶点和多靶点激动剂在降糖和减重领域逐渐火热。包括GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GIPR/GLP-1R/GCGR。
其中GIP也是一种肠促胰岛素，由位于小肠近端的K细胞分泌，饮食中的碳水化合物和脂肪都是人类GIP分泌的有效刺激物。GIP可通过激活下丘脑中的GIPR+神经元，减少食物摄入，减轻体重。目前，除了礼来的Tirzepatide已上市外，其他开发减肥适应症的GLP-1R/GIPR双重激动剂多在临床II期和I期。
GLP-1/GIP受体共激活和下游效应
图源：Viking官网
GLP-1R/GIPR激动剂研发进展
来源：药渡数据
注：CT-868/CT-388官网披露为GLP-1R/GIPR双受体调节剂，是否激动剂以后续官网披露为准
安进的AMG133与其他GLP-1R/GIPR双重激动剂不同，它是将安进开发的GIPR抗体偶联GLP-1，将GLP-1直接化学偶联到重链上，可激活GLP-1R并抑制GIPR。
从I期临床数据来看，每4周给药一次，给药12周后，相较于安慰剂组，低剂量140mg组，体重减轻7.2%，高剂量420mg组，体重减轻14.5%，减重效果显著。
VK-2735是Viking Therapeutics研发的一款GLP-1/GIP受体双重激动剂，用于各种代谢紊乱的潜在治疗。不久前，Viking Therapeu5tics刚刚公布了VK-2735在单剂量递增（SAD）和多剂量递增（MAD）临床I期试验的积极结果。在试验的SAD部分，VK2735表现出良好的安全性和耐受性，以及可预测的药代动力学（PK）特征。在MAD部分，VK2735展现出了积极的临床活性和良好的耐受性。与基线相比，所有接受VK2735治疗的队列，平均体重皆下降且幅度最高达7.8%。接受VK2735治疗的队列也显示其平均体重较安慰剂组减轻，幅度最高达6.0%。Viking计划在即将进行的II期试验中评估进一步的剂量递增。
GLP-1R/GCGR激动剂研究进展
GCGR是胰高血糖素的受体。在饥饿状态下，GCGR通过与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平。此外，GCGR在细胞信号转导过程中还发挥重要作用，通过与细胞内不同类型的G蛋白结合，介导多项生理功能。GLP-1R/GCGR双重激动剂领域吸引了大批药企布局。
GLP-1R/GCGR激动剂研发进展
来源：药渡数据
注：SHR-1816推测靶点为GLP-1R/GCCR，以实际官网披露为准
IBI362是信达生物和礼来合作开发的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂，其利用脂肪酰基侧链延长作用时间。在一项II期临床试验中，结果显示，与安慰剂相比，连续给药20周后，IBI362各剂量组均能显著降低受试者HbA1c水平。在体重管理方面，与安慰剂相比，IBI362各剂量也均可显著降低体重，且呈现剂量依赖性。除了显著的减重疗效外，IBI362还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重代谢特征获益。
MK-6024是由韩美制药研发的一种合成、经修饰的胃泌酸调节素（OXM）肽，这是一种双重激动剂，作用于GLP-1R和GCGR。2020年8月，默沙东与韩美签订独家许可协议，获得MK-6024在美国和全球范围内开发、制造和商业化的独家许可。在之前的I期和II期临床试验中，已评估了MK-6024的安全性和有效性，包括治疗伴有或不伴有2型糖尿病的重度肥胖患者。
GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂研发进展
由于研发起步较晚，目前仅有少数GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂进入临床研究阶段。
GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂研发进展
根据公开资料整理
其中，礼来的LY3437943、韩美制药的HM15211处于II期临床，赛诺菲的SAR441255在I期临床。
在2022年的EASD年会上，研究者公布了LY3437943的I期临床研究，旨在评估2型糖尿病患者在LY3437943多次递增剂量给药的安全性和耐受性。结果显示，在疗效方面，LY3437943组可观察到体重呈剂量依赖性下降，最高可达8.96kg；从 HBA1C 水平来看，在≥3mg 剂量水平下，平均 HBA1C水平较基线显著降低至1.90%。LY3437943表现出了降血糖和减重的潜力。
纵观GLP-1的药物研发，基本每一代GLP-1新药都实现了对上一代药物的全面超越。而礼来与诺和诺德的激烈对抗，便是这一细分赛道迭代升级的缩影。目前，诺和诺德凭借先发优势正大幅抢占市场，礼来则有望凭借Tirzepatide在全球降糖和肥胖市场成为诺和诺德最有力的竞争者。在诺和诺德、礼来的你追我赶中，GLP-1的潜力正不断释放。未来谁能吃到更多市场蛋糕，我们拭目以待。
参考来源
2.Merck and Hanmi Pharmaceutical Enter into Licensing Agreement to Develop Efinopegdutide, an Investigational Once-Weekly Therapy for Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) .
3.《减重药物专题：400 亿量级黄金赛道，GLP1 类药物减重市场正高速增长》，德邦医药，2022-10-09。
4.Viking Therapeutics Announces Results from Phase 1 Clinical Trial of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist VK2735. Retrieved March 28, 2023 from https://www. prnewswire.com/news-rel eases/viking-therapeutics-announces-results-from-phase-1-clinical-trial-of-dual-glp-1gip-receptor-agonist-vk2735-301782861.html .
文章来源：【药渡Daily】公众号
文章原创作者：微茫