药物化学

任何学科的形成和发展，都与当时的科学技术水平·经济建设要求以及相关学科的促进分不开的。早期的药物化学以化学学科为主导，包括天然和 合成药物 的性质、制备方法和质量检测等内容。随着科技发展， 天然药物化学 、合成药物化学和 药物分析 等学科相继建立。现代药物化学是化学和 生物学科 相互渗透的综合性学科。主要任务是创制新药、发现具有进一步 研究开发 前景的先导物。

研究内容主要有：基于生命 科学研究 揭示的 药物作用 靶点(受体、酶、 离子通道 、 核酸 等),参考天然 配体 或底物的结构特征·设计药物新分子，以期发现选择性地作用于耙点的新药;通过各种途径和技术寻找先导物，如 内源性活性物质 的发掘，天然 有效成分 或现有药物的结构改造和优化，活性 代谢物 的发现等，其次计算机在药物研究中的应用日益广泛， 计算机辅助药物设计 (CADD)和 构效关系 也是药物化学的研究内容。如今 信息科学 迅猛发展，利用各种数据库和信息技术，比如Reaxys，可广泛收集药物化学的文献资料，有利于扩展思路，开拓视野，丰富药物化学的内容。

药物化学既要研究 化学药物 的结构、性质和变化规律，又要了解药物用于人体的生理 生化 效应和毒 副反应 以及构效关系才能完成它的任务。有人比喻，如果现代 药物化学是一只鼎，那么支撑这只鼎的分别是化学、生物学科和 计算机技术 。创制新药是涉及多学科·多环节的探索性系统工程·是 集体研究 的成果，基于药物化学首先要发现先导物，为后续学科研究提供物质基础，在研究过程中起着十分重要的作用，因此药物化学在药学科学领域处于 带头学科 的地位。Burger的名著《药物化学》现已改为(药物化学与药物发现)(Medicinal Chemistry and Drug Discovery)，以突出药物化学的任务是创制新药和发现先导物，从而达到促进 医药工业 发展，保护人类健康的目的。

另外，分子力学和量子化学与药学科学的渗透，X衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式，探索构效关系提供了理论依据和先进手段，现认为 SD － QSAR 与基于结构的设计方法相结合，将使 药物设计 更趋于合理化。对受体的深入研究·尤其许多 受体亚型 的发现，促进了 受体激动剂 和秸抗剂的发展，寻找 特异性 地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如β和α 肾上腺素受体 及其亚型阻滞剂是治疗 心血管疾病 的常用药物; 组胺 H2受体 阻滞剂能治疗胃及 十二指肠溃疡 。内源性脑啡酞类对 阿片受体 有激动作用，因而呈现镇痛活性，如今阿片受体有多种亚型(如δεγηκ等)为设计特异性 镇痛药 开拓了途径。

随着对酶的三维结构、 活性部位 的深入研究，以酶为记点进行的酶 抑制剂 研究，取得很大进展。例如通过干扰 肾素 (Renin)- 血管紧张素 (Angiotensin)- 醛固醇 (Aldosterone)系统调节而达到降压效用的血管紧张汞 转化酶 ( ACE )抑制剂，是70年代中期发展起来的 降压药 。一系列的ACE抑制剂如 卡托普利 、 依那普利 · 赖诺普利 等已是治疗 高血压 、 心力衰竭 的重要药物。3羟基-3-甲戊二酰 辅酶A (HMG-CoA) 还原酶 抑制剂，对防治 动脉粥样硬化 、降血脂有较好的疗效。 噻氯匹定 可抑制血栓素合成酶·用于防治 血栓形成 。离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种 生理功能 。70年代末发现的一系列 钙拮抗剂 (Calcium Antagonists)是重要的 心脑血管 药，其中二氢砒锭啶类研究较为深入·品种也较多，各具药理特点。发现的钾通通调控剂为寻找抗高血压、抗心纹痛和I类 抗心律失常药 开辟了新的途径。 细胞癌变 认为是由于基因突变导致 基因表达 失调和细胞无限增殖所引起的，因此可将 癌基因 作为记点，利用 反义技术 (antisense technology)抑制细胞增殖的方法，可设计新型 抗癌药 。

80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。

发现许多活性多肽和 细胞因子 ·如心钠素(ANF)是80年代初从鼠心肌 匀浆 分离出的 心房肽 ，具有很强的利尿、降压和调节 心律 的作用， 内皮舒张因子 (EDRF) NO 是同时期证实由 内皮细胞 分泌具有舒张血管作用的物质，其 化学本质 后证实是 一氧化氮 (Ho)。它是调节 心血管系统 、 神经系统 和 免疫系统 功能的细胞信使分子，参与机体的多种生理作用，90年代后，有关NO的研究已成国际的热点。NO供体和NO合酶抑制剂的研究正方兴未艾·将为心血管 抗炎药 等开拓新的领域。

90年代初以来上市的新药中·生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高 经济效益 ·利用 转基因动物 ， 乳腺 生物反应器 研制、生产药品·将是21世纪生物技术领域研究的热点之一。

发展的组合化学技术，能合成数量众多的结相关的化合物，建立有序变化的多样性分子库，进行集约快构速筛选，这种大量合成和高通量筛选，无疑对发现先导化合物和提高新药研究水平都具有重要意义。70-90年代， 新理论 ，新技术、学科间交叉淮透形成的 新兴学科 ，都促进了药物化学的发展，认为是药物化学承前启后，继往开来的关键时代。

本世纪中、后期药物化学的进展和大量新药上市，归纳为三方面主要原因:(l)生命科学，如 结构生物学 、分子 生物学 、 分子遗传学 、基因学和生物技术的进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑(2)信息科学的突飞猛进，如生物信息学的建立，生物芯片的研制，各种信息效据库和信息技术的应用，可便捷地检索和搜寻所需安的文献资料，研究水平和效率大为提高，制药企业为了争取国际市场，投入大且资金用于新药研究和开发( R&D )，新药品种不断增加，促进了医药工业快速发展。

不久我们将迎来知识经济的新世纪。知识创新，技术创新，促进科技进步和经济发展将是面临的主要任务·生命科学和信息科学将日益得到发展·成为下世纪的活跃领域，这为防病治病，新药研究提供重要的基础。药物化学与生物学科、生物技术紧密结合，相互促进，仍是今后发展的大趋势。