百济神州/诺华终止TIGIT单抗合作丨后PD-1明星靶点翻红无望？

——TIGIT靶点赛道快讯——

2023年7月10日，百济神州发布公告称其间接全资子公司百济神州瑞士与诺华签署《共同终止和释放协议》，共同终止选择权协议，终止协议自签署日起立即生效。根据终止协议，百济神州瑞士重新获得了开发、生产和商业化TIGIT单抗欧司珀利单抗的全部全球权利。

百济神州将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期AdvanTIG-302试验的患者入组。由于治疗方式发生变化，公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的III期AdvanTIG 301试验。公司将仔细评估所有可用数据，为未来欧司珀利单抗的开发提供支持。

一时之间，将TIGIT这个曾经后PD-1时代的明星靶点的前途又蒙上一层阴影。我们细数下最近有关TIGIT靶点的快讯和研究汇总。

——TIGIT丨2023 ASCO 快讯——

标题

• MORPHEUS-Liver （NCT04524871）研究 结果：Ib/II 期研究评估 Tiragolumab (tira) 与阿替利珠单抗 (atezo) 和贝伐珠单抗 (bev) 联合治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌 (uHCC) 患者（#4010）
  

研究背景

• 肝癌是近年来免疫治疗突破最多的实体瘤领域之一，最为经典的联合方案为阿替利珠单抗（T 药）联合贝伐珠单抗的组合方案（IMbrave150 研究），首次头对头打败了索拉非尼对于肝癌的垄断统治地位，成为aHCC系统治疗的新标准。而人类对于肿瘤治疗疗效的追求是永无止境的。为了进一步探索治疗效果，罗氏开启了MORPHEUS 研究，以评估 Tiragolumab (tira)的加入能够将T+A组合的疗效进一步提升。

研究方法

• 2023 ASCO大会上披露了部分数据：既往未经治疗的 uHCC 患者随机分配，分别接受阿替利珠单抗（1200mg IV）和贝伐珠单抗（15mg/kg IV）加或不加 Tiragolumab（600mg IV），Q3W。

主要研究终点为研究者ORR（ RECIST V1.1 ，研究者评估），次要终点包括 PFS 和安全性。

研究结果

• 共计有 58 例患者纳入研究，随机分为2组，分为三药联合组（Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，N=40）、双药联合组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，N=18）。
• 截至 2022 年 11 月 28 日，三药联合组和双药联合组的中位随访时间分别为 14.0 个月和 11.8 个月， ORR 分别为 42.5% vs 11.1% 。 mPFS 分别为 11.1 个月（95% CI: 8.2–NE）vs 4.2 个月（95% CI: 1.6–7.4）， HR 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。安全性方面，对于 tira 组和对照组，3/4 级治疗相关不良反应（TRAEs）分别为 27.5% vs 33.3%，AEs 导致的治疗终止分别为 22.5% vs 22.2%。

研究结论

• MORPHEUS-Liver 研究表明，Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合方案在晚期HCC一线治疗中，相较于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组合，显示出更高的 ORR、更长的 PFS 且无新的安全信号，有望为 uHCC 患者提供新的一线治疗方案，并支持进一步的临床研究。
  

在2020年ASCO会议上，罗氏也公布了II期CITYSCAPE的结果。

数据显示效果喜人：入组135名患者随机分配给PA组（n=68）和TA组（n=67）。截止至2019年6月30日，中位随访时间为5.9个月，TA组比PA组的ORR（31.3% vs 16.2%）和mPFS（5.4个月 vs 3.6个月）有改善。药物联用后，ORR翻了近一倍，并且在PD-L1高表达的患者亚组中，ORR达到了55.2%。

安全性方面，PA组和TA组的TRAEs（治疗相关不良事件）发生率分别为72%和80.6%，其中≥3级TRAEs分别占19.1%和14.9%，导致停药的AEs分别为10.3%和7.5%。这说明药物联用，并没有给患者造成额外的不良反应负担。

结论： 与抗PD-1单抗阿替利珠单药相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗显著改善ITT组中的ORR和PFS，具有临床意义，同时两者的安全性相似。未来这种疗法能否挺近一线治疗非小细胞肺癌，仍需要PFS和OS的长期数据来支持。

几家欢喜几家愁，在此次ASCO大会上，Gilead Sciences，Inc.和Arcus Biosciences，Inc.公布了他们的实验性癌症免疫治疗组合的第二阶段研究的最新结果，引发了医学界的进一步辩论和猜测。抗TIGIT/抗PD-L1组合被定位为非小细胞肺癌癌症的潜在一线治疗方案，在12月发布的初始数据中，反应喜忧参半。周六在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发表的最新分析报告称，与之前的更新相比，无进展生存率较低，这引发了人们对这项备受关注的临床试验的质疑。

此外，就算抛开单药对比，三联疗法和二联疗法之间似乎也并没有太大差异，甚至更糟，这不禁让人怀疑三联疗法的必要性。这也是既往TIGIT靶点一波三折的命运所在。

——后PD-1时代的明星靶点坎坷之路——

2022年3月29日，基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床失败。为TIGIT的竞争赛道蒙上了一层阴影。但正如 单用弃子，联用王者丨LAG-3+PD-1抗体联合疗法获FDA批准上市 一文提到的LAG3靶点，也是屡遭挫折之后的涅槃重生。

• 2022年5月11日 ，罗氏宣布，TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）vs. 阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期 SKYSCRAPER-01 研究未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。在首次分析中，另一个共同主要终点总生存期 (OS) 尚未成熟，罗氏表示该研究将继续进行，直到下一次按指定计划的分析。
• 2022年3月29日 ，罗氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的三期临床 SHYSCRAPER-02 没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。

两项研究PFS的失利，确实将TIGIT这个靶点蒙上了研发的黑影，也让人好奇默沙东的进度如何。

默沙东全速推动TIGIT和PD-1III期试验布局

截止到2022年3月，默沙东已经注册了四项抗PD-1单抗+抗TIGIT单抗联合治疗的三期临床研究。

适应症方面，以非小细胞肺癌为主，罗氏、默沙东、百济神州同时覆盖IV期NSCLC和III期NSCLC。罗氏同时扩展到食管癌、小细胞肺癌（此次失败的三期临床）等更多瘤种。小细胞肺癌领域，原本就是经常失利的癌种，不知道之后的各项研究进展如何。

—— 国内企业快讯 ——

君实生物

2020年1 月 10 日晚，君实生物宣布与 Coherus 扩大肿瘤免疫领域合作，Coherus 已启动行使 JS006（君实生物自主研发的抗 TIGIT 单抗）在美国和加拿大的许可选择权的程序。Coherus 将向君实生物支付 3500 万美元首付款，最高达 2.55 亿美元的开发、申报和销售里程碑付款，以及产品销售净额 18% 的销售分成。预计交易将在适用法律要求的政府手续完毕后完成。

百济神州

2020年12月30日，据CDE官网临床默示许可栏公示：百济神州的TIGIT单克隆抗体BGB-A1217获批了三项临床适应症，分别为晚期鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌。

2021 年末，百济神州也与 PD-1 合作伙伴诺华扩大了合作，诺华以潜在总额超过 28 亿美元的价格获得了百济的在研 TIGIT 抑制剂 ociperlimab 在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本进行开发、生产和商业化的选择权。

康方生物

康方生物的 AK127 首次在国内申报临床，该药同样是一款 TIGIT 单抗。不过该药此前已经在国外启动 I 期临床。2021 年 10 月 22 日，康方生物宣布 AK127 联合 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104 治疗晚期或转移性实体瘤的 I 期临床试验在澳大利亚完成首例患者给药。

来自：CDE 官网

目前全球尚无TIGIT抗体获批上市，有十余款TIGIT抗体进入临床。国际制药巨头Roche，BMS，MSD等在这一靶点领域有管线布局。但该靶点也有不少企业放弃研发，是一个较为有争议的靶点。下面具体介绍下。

——TIGIT介绍——

TIGIT信息

英文名称：T cell immunoglobulin and ITIM domains	上市药物数量：0
中文名称：T细胞免疫球蛋白ITIM结构域	临床药物数量：8
靶点别称：VSTM3，，VSIG9，TIGIT	最高研发阶段：临床三期

TIGIT抑制剂机制

TIGIT-PVR信号通路（来源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

TIGIT是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，这些淋巴细胞包括效应和调节CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞以及NK细胞。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。

中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组曾在《NatureImmunology》杂志发表过关于TIGIT的研究成果。他们发现肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的战斗力，使用动物模型验证后发现，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。

基于以上的机理,TIGIT靶点也一直有下一代免疫检查位点抑制剂新贵之说,不少企业也开始涉及该靶点的药物研发，尤其以罗氏的投入力度最大。同时阻断TIGIT与PD-L1/PD-1可能产生协同抑制肿瘤的作用，罗氏也开始不断探索TIGIT抑制剂与泰圣奇的联用。

以PD-(L)1为基础的联合疗法将逐渐改写各癌种目前的一线疗法已经由理想变为可触及的现实。

——TIGIT临床药物信息——

最后汇总下目前进展较快的8款在研产品，以供参考。