2024
年
4
月
12
日
23
时，复旦大学生物医学研究院许杰团队在《细胞》
（
Cell
）
杂志发表题为“
ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion”
的研究论文，发现
CD3
的首个配体
CD3L1
（或
ITPRIPL1
），揭示了
CD3L1
在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。这是肿瘤免疫治疗的全新靶点
CD3L1
抗体首次被报道，有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。
突破性思维寻找“下一个
PD-1”
免疫检查点阻断（
ICB
）的出现，为临床肿瘤治疗带来了深刻变革，此前，
PD-1/PD-L1
是应用最为广泛的有效靶点之一，但目前仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。寻找下一个有效的免疫治疗新靶点，已成为全球学者十分重视的关键问题。
在
T
细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中，
T
细胞受体（
TCR
）
-CD3
复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于
MHC
这个激动型配体对
TCR/CD3
的作用，并在此基础上产生了工程化改造
TCR/CD3
的抗肿瘤疗法，包括
TCR-T
、
CAR-T
等药物。然而，关于
TCR/CD3
天然抑制型配体的研究罕有报道。
CD3L1
基因的功能，此前从未被研究过。当许杰团队关注到
CD3L1
总是在缺乏
PD-L1
表达的肿瘤中高表达，且与
PD-L1
同样在免疫豁免器官中表达之时，决定一探究竟——对于已经彻底完成免疫逃逸的晚期肿瘤，在缺少公认的关键通路如
PD-L1/PD-1
作用的情况下，必然要借助其他同等重要的通路，从而形成互补模式。
CD3L1
的发现也历经曲折。最初的
CD3L1
结构预测表明，它不包含类似
PD-1
或其他免疫检查点所具备的免疫球蛋白样结构域。“没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。基于对
CD3L1
的深入研究和敢于突破、敢于质疑的原创精神，许杰团队独立完成了对
CD3L1
的原创性探索，取得实质性进展，并对“
CD3L1
的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。
靶点研究首次揭示
CD3
天然配体的存在
许杰团队通过单细胞测序，发现
CD3L1
能抑制
T
细胞。敲除
CD3L1
后，小鼠睾丸出现自身免疫反应，肿瘤细胞在缺乏
CD3L1
时更容易被
T
细胞消灭，表明
CD3L1
可能通过抑制
T
细胞来维持睾丸的免疫豁免、促进肿瘤的免疫逃逸。研究发现，
CD3L1
能与
CD3ε
直接结合，通过后者抑制
T
细胞。
CD3L1
与
CD3ε
结合后，导致
Nck
持续结合到
CD3ε
的胞内域，竞争性地抑制了
Zap70
的招募和磷酸化，从而抑制
T
细胞的激活（见下图）。
▲
CD3L1
及其抗体作用机制图
在既往对
TCR/CD3
受体复合物的研究中，通常认为仅
TCR
是受体，接受配体
MHC
的激活信号；而
CD3
因缺少天然配体而不被认为是受体，其工作方式仅是传递
TCR
的激活信号。研究也首次揭示了
CD3
天然配体的存在，可能改变
TCR/CD3
受体复合物的“主从关系”，从以
TCR
为受体的“单极”调控方式，变为
TCR
和
CD3
都接受天然配体信号的“双极”工作方式。这一突破性发现将有望对肿瘤免疫药物的开发产生积极而深远的影响。
基于
CD3L1:CD3
免疫检查点信号轴的发现，许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂
CD3L1
抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证，发现
CD3L1
抗体能激活
T
细胞并抑制肿瘤生长。为了进一步验证其治疗潜力，团队将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中，取得显著疗效。这为
CD3L1
抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考，也将为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。
“
从
0
到
1”
，靶点级别的原始创新突破
目前，
CD3L1
抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国
FDA
和中国
NMPA
的新药临床研究（
IND
）许可，正处于
I
期临床研究阶段。
作为一项整合了靶点发现与机制、药物发现与药学研究、临床前毒理、临床研究申请等完整链条的原创性研究开发，以
CD3L1
为靶点的全新一类（
first-in class
）免疫检查点抑制剂的问世，既是我国科学家的原始创新突破，也是依托高校推进科研成果转化而结出的硕果。
据介绍，复旦大学在项目早期阶段就积极投入，致力于核心专利的打造，稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定了坚实的基础，在生物医药领域“从
0
到
1”
的靶点级别原始创新方面迈出了坚实的步伐。这一成果的取得，将有望为肿瘤免疫治疗领域带来新的希望，为更多患者带来福音。
▲
许杰（左四）课题组合影
据介绍，复旦大学生物医学研究院研究员许杰为文章通讯作者。许杰归国后长期从事肿瘤转化医学研究，近年来以独立通讯作者在
Cell,Nat Biomed Eng,Nat Chem Biol,Cell Rep Med,Cell Chem Biol
等期刊发表研究论文，主编
Springer
出版的英文专著
Regulation of Cancer Immune Checkpoints
，入选国家高层次人才领军项目、青年项目等，已有多项诊疗技术专利进入临床开发阶段。目前，
CD3L1
抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者，可以先进行靶点表达检测评估，有意者可以与文章通讯作者联系。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019
