1.1. 心理应激引起嘌呤信号ATP释放及受体反应异常

心理应激分为急性心理应激及慢性心理应激。心理应激主要引起嘌呤信号ATP释放及P2X7、P2X2受体反应异常。采用限制小鼠活动1 h建立急性心理应激模型，运用微透析法检测ATP浓度发现，急性应激后15 min海马ATP释放增加约1.5倍，30 min下降到接近基线水平，60 min后释放再次增加约1.5倍；ATP的异常释放进一步激活嘌呤信号P2X7受体及NLRP3炎性小体，导致白细胞介素（interleukin，IL）-1β的释放增加；给予腹腔注射P2X7受体拮抗剂A-804598（10 mg/kg）则完全阻断IL-1β及另一种应激诱导的细胞因子肿瘤坏死因子α的释放，提示急性心理应激状态下ATP释放增加，进一步激活嘌呤受体，出现炎症反应，从而导致情绪异常 ^{[ 22 ]} 。由社会挫败诱导建立的慢性心理应激（抑郁）模型，使用ATP生物发光法检测到社会挫败慢性心理应激模型前额叶皮质、海马切片孵育液中ATP的浓度较低；给予ATP及激活星形胶质细胞P2X2受体可改善慢性心理应激抑郁样行为 ^{[ 23 ]} 。长期暴露于慢性束缚应激后，海马CA1、CA2、CA3、中部透明层、外侧透明层、齿状回分子层1、齿状回分子层2及海马起层P2X7受体表达被抑制，当应激停止后，受体表达逐渐恢复 ^{[ 24 ]} ，这与急性应激状态下P2X7受体表达结果不同。这提示，嘌呤信号ATP及其受体对不同心理应激的反应不同。急性心理应激引起ATP释放增多，通过激活P2X7受体诱发炎症反应；慢性心理应激ATP释放不足，可能致P2X2受体功能反应低下。在中枢神经系统，心理应激可引起海马、杏仁核、下丘脑室旁核、中脑导水管周围灰质、垂体、前扣带回等多个相关脑区反应。除了海马外，其他脑区的嘌呤信号ATP及其受体变化如何？另外，嘌呤信号ATP的释放可来源于神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等，不同心理应激，其反应是否类似？或者是否不同心理应激反应，诱导反应的神经细胞类型不一？如何理解急性心理应激嘌呤信号ATP释放增加，而慢性心理应激释放不足？背后的机制是否为细胞ATP的释放功能耗竭，还是其他原因？这些都有待进一步研究。

2.1. ATP及其受体介导心理应激

研究发现，ATP及其受体参与心理应激。胞外ATP释放后，主要可激活P2X及P2Y受体，其中P2X7受体对ATP的亲和力最低，在胞外ATP的浓度达到100～1 000 μmol/L时被激活；而其余受体被ATP激活的50%有效浓度为1～10 μmol/L ^{[ 30 ]} 。目前的研究主要集中在表达于星形胶质细胞、小胶质细胞的P2X7、P2X4、P2Y1和神经元的P2X3受体。研究发现，ATP通过P2X7受体介导的信号通路可以改变突触可塑性、神经元变性以及认知和行为功能，在调节抑郁症相关的病理过程中发挥重要作用 ^{[ 31 ]} 。P2X7受体广泛分布于中枢神经系统，如额叶皮质和海马区，主要分布于星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞等非神经元细胞上，参与心理应激导致的神经炎症 ^{[ 32 - 34 ]} 。P2X7受体的激活导致IL-1β的释放，IL-1β反过来诱导促肾上腺皮质激素释放激素的分泌，从而导致促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌，引起心理应激相关情绪障碍疾病 ^{[ 35 ]} 。通过观察糖皮质激素处理后的星形胶质细胞也发现，糖皮质激素可能通过P2X7受体介导高迁移率族蛋白B1的释放，进而导致神经炎症，出现心理应激相关情绪障碍，如焦虑、抑郁及恐惧等 ^{[ 32 ]} 。P2X7受体的抑制剂Brilliant Blue G（BBG）的使用也改善了因慢性应激诱导的小鼠大脑皮层、海马区和基底核的小胶质细胞激活，以及HPA轴的失调 ^{[ 36 ]} ；并且P2X7受体的拮抗剂BBG或A438079均可预防大鼠因慢性不可预知的应激导致的抑郁样行为， P 2 X 7敲除小鼠在暴露于慢性心理应激后也没有出现任何类似抑郁或焦虑的行为 ^{[ 37 ]} 。但在小鼠情境恐惧条件反射记忆的研究中发现，使用P2X7受体选择性拮抗剂A438079会损害情境恐惧记忆的消除学习，恐惧记忆的消除与焦虑行为关系密切，说明P2X7受体参与抑郁与焦虑的作用不同 ^{[ 38 ]} 。P2X7受体在应激导致的神经炎症中发挥重要作用，因此，P2X7受体是治疗神经炎性疾病，如抑郁、焦虑和双相情感障碍的潜在药物靶点 ^{[ 16 , 39 ]} 。

此外，新生儿在接受早期的母婴分离的心理应激刺激以及成年后的应激源暴露会导致去甲肾上腺素-β ₂ 肾上腺素能信号的增强，研究发现P2X3受体在背根神经节β ₂ 肾上腺素受体阳性神经元中共表达，且去甲肾上腺素还显著增强了ATP诱导的钙信号，在暴露于应激源后，P2X3受体蛋白表达也显著增强，同时ATP诱发的电流密度也增强，这可能是由β ₂ 肾上腺素信号上调所介导的，鞘内注射P2X3受体拮抗剂A317491也起到了缓解应激导致的内脏痛的作用 ^{[ 40 ]} 。因此，P2X3受体可能也在应激的发生发展中扮演着重要角色。此外，P2X4受体在调节应激相关的情绪障碍方面也具有潜力：腹腔注射P2X4正异构效应物伊维菌素，小鼠在强迫游泳及悬尾实验中出现抑郁样行为，缓解了高架十字迷宫中的焦虑样行为 ^{[ 41 ]} 。P2X4拮抗剂5-BDBD则减轻了因神经病理痛及慢性不可预知应激导致的海马神经元的损伤及抑郁样行为 ^{[ 42 ]} 。在 P 2 X 4髓细胞特异性敲除后进一步降低卒中后脑神经营养因子水平并导致更严重的抑郁样行为 ^{[ 43 ]} 。因此，不同部位表达的P2X4受体可能在应激中扮演不同的角色。此外，P2Y1受体也被发现在焦虑行为中发挥作用。通过侧脑室注射P2Y1受体的特异性拮抗剂MRS 2179发现减轻了高架十字迷宫实验中的焦虑样行为 ^{[ 44 ]} 。但在另一项研究中却并未发现MRS 2179参与到焦虑行为中 ^{[ 38 ]} 。因此，P2Y1是否参与到应激相关情绪障碍中仍存在争议。