药品开发策略：突破晶型专利，做改良型创新药 ——以芬戈莫德为例

深圳新阳唯康

芬戈莫德（Fingolimod），商品名：捷灵亚，是诺华和日本三菱制药共同研发的全球首个可口服给药治疗多发性硬化症（MS）的药物，最早于2010年9月获得FDA批准上市，作为复发性多发性硬化症（MS）一线治疗药物，之后陆续在欧盟、日本获批上市，目前获批适应症有多发性硬化症（MS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。

药物基本信息

芬戈莫德是全球首个治疗多发性硬化症（MS）的口服药物，同时，芬戈莫德是来源于天然产物的新型免疫抑制剂，通过调节神经细胞的1-磷酸鞘氨醇（SIP）受体，使淋巴细胞回流至淋巴结从而起到降低MS复发频率、延缓病症的作用。

图：FTY720抑制淋巴细胞外流的示意图
图源：Chiba K , Adachi K . Sphingosine 1-Phosphate Receptor 1 as aUseful Target for Treatment of Multiple Sclerosis[J]. Pharmaceuticals, 2012,5(12):514-528.

国内上市情况

2018年，芬戈莫德胶囊被列入境外已上市临床急需新药名单，并于次年4月提交上市申请，2019年8月在国内上市。

自在全球上市以来，芬戈莫德销量一直稳步上升，2018年全球销售额为33.41亿美元。从2013年~2018年的销售额一直呈现增长状态，逐年销售额分别为19.34亿美元、24.77亿美元、27.76亿美元、31.09亿美元、31.85亿美元、33.41亿美元。
随后受专利影响，销量增长速度变缓，但仍占有市场较大份额。2020年芬戈莫德成为诺华销售额第二的药品，2020年销售额虽同比下降了7%，但仍高达30.03亿美元。

图源：Insight数据库

核心专利

芬戈莫德的全球专利申请已超过百件，其化合物专利US5604229已于2019年2月18日到期。

2016年，原研的新用途专利US09187405获授权，将于2027年到期。

原研晶型专利WO2010055027中公开了芬戈莫德的7种盐型及制备方法，专利WO2010055028中公开了芬戈莫德盐酸盐的I-IV四种晶型及其制备方法，在专利WO2011009634中报道了芬戈莫德的抗坏血酸盐、琥珀酸盐草酸盐、磷酸盐、扁桃酸盐和已二酸盐以及相应的结晶形式，专利WO2012070059中也公开了不同晶型。

诺华在中国的专利CN105198760A中对芬戈莫德的盐、多晶型和水合物及其用途进行了专利保护，到期日为2029年11月。

国内专利CN102887829A中公布的芬戈莫德粘酸盐以晶型A的形式存在，且该晶型结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体形态，有利于药物的工艺处理提高成药性能。

由于不同晶型对于化合物的理化性质等存在重要影响，仍然存在研究芬戈莫德和/或其盐酸盐的晶型，来寻找具有更好流动性和低粘性、更好粒径等适于制剂使用的新晶型或可以开发新剂型的晶型。同时对于不同的晶型，还可以适用于不同的剂型，提供更为便利的服用方式。

国内外仿制药申请信息

剂型：芬戈莫徳原研剂型为胶囊剂，规格为0.5mg/粒。目前全球芬戈莫德仿制药均为片剂或胶囊剂。

2007年，中美华东制药的盐酸芬戈莫徳片以新药1.1类申请，目前已批准临床。剩余的华威、豪森药业等7家的盐酸芬戈莫徳胶囊以新药3.1类申请，其中，4家企业获批临床。
据悉，从2007年开始，已获得批准临床的企业有中美华东、华威医药、豪森医药、山东创新药物研发、军事医学科学院毒物研究所。

2017年浙江华海药业股份有限公司报的芬戈莫德胶囊的新药简略申请已获得美国FDA的暂时批准。随后在2019年12月，FDA批准了3份首批芬戈莫德口服胶囊仿制药的申请，用于治疗反复形式多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）成人患者，获批企业分别为HEC Pharm Co. Limited（中国东阳光药业）、Biocon Limited（印度比康制药）和Sun Pharmaceutical Industries Limited（印度太阳制药）3家公司。

国内竞品市场情况

全球大约有230万例多发性硬化症患者，目前尚无法完全治愈。平均发病年龄一般在20至40岁，女性患者往往多于男性，是年轻的成年人群体中非外伤致残的主要原因。据统计，国内有3万多名确诊患者，目前国内已经批准了4款口服MS治疗药物，除芬戈莫德外，还有赛诺菲的特立氟胺、诺华的西尼莫德以及渤健的富马酸二甲酯。

通用名	商品名	企业名	NMPA批准时间
特立氟胺	奥巴捷	赛诺菲	2018.07
芬戈莫德	捷灵亚	诺华	2019.07
西尼莫德	万立能	诺华	2020.05
富马酸二甲酯	Tecfidera	渤健	2021.04

同时，上市以来芬戈莫德一直面临着来自其他MS药物的竞争，除上述3种药物外，还有罗氏制药的重组人干扰素、凯林制药的替扎尼定、Weidar Chem.&Pharm的巴氢芬、河北省药物研究所试验药厂的卡马西平、默克制药的重组人干扰素β1a、拜耳医药的重组人干扰素β1b等药物。

图：2018—2019年部分MS药物市场销售额（百万美元）
图源：火石创造

未来市场预估

2020年5月西尼莫德在国内获批上市，它是诺华开发的一种新一代选择性1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）调节剂，通过与淋巴细胞中的 S1P1 亚型受体相结合，防止它们进入 MS 患者的中枢神经系统，从而达到抑制炎症的效果。西尼莫德可以弥补芬戈莫德因专利到期导致的销售额下降给诺华带来的损失，继续保护诺华在多发性硬化症上的优势。
对于国内MS患者而言，MS治疗药物价格较昂贵，导致国内使用标准DMT治疗的患者比例远远低于欧美国家。相信在未来，治疗MS疾病药物的选择性会越来越多，也会有更多具有优势的药物可以造福MS患者。

参考文献：
[1] 钮俊兴, 胡立宏. 芬戈莫德研发历程概述[J]. 药学研究, 2015, 34(012):683-687.
[2] Chiba K , Adachi K . Sphingosine 1-Phosphate Receptor 1 as aUseful Target for Treatment of Multiple Sclerosis[J]. Pharmaceuticals, 2012,5(12):514-528.
[3] 专利CN105198760A
[4] WO2014036865A1

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