1.2. TRM来源与分化

记忆T淋巴细胞根据经典分类可分为两类，即中央记忆T细胞（central memory T cell, TCM）和效应记忆T细胞（effector memory T cell, TEM）。近年来发现了记忆T淋巴细胞的第三个亚群被称为TRM，它不经血液再循环而存在于组织中，是屏障部位（如皮肤、肺、肠道黏膜）的“第一道防线” ^{[ 12 ]} 。

部分淋巴组织的TRM可能由TCM分化而来，外周组织的TRM可能来源于经转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）及肿瘤抗原作用而分化的TEM或效应T细胞 ^{[ 4 ]} ，并且外周组织中的TRM因其不具有参与血液循环或转化为其他记忆性T细胞亚群的特性，属于终末分化的细胞 ^{[ 13 ]} 。TRM的形成、扩增和长期维持均需要抗原的刺激 ^{[ 14 ]} 。

1.3. TRM的组织驻留性

TRM表达广泛的整合素 ^{[ 5 ]} ，如CD103、CD69、CD44和CD49a，以及趋化因子受体如CXCR3和CXCR6 ^{[ 15 ]} ，同时缺乏淋巴结归巢受体CD62L和CCR7 ^{[ 5 ]} ，这些表面分子促进TRM向肿瘤部位迁移，维持TRM在肿瘤组织中的驻留性。

CD103作为TRM的关键表面标志物，主要在CD8 ⁺ TRM和部分CD4 ⁺ TRM上表达，与E-钙黏蛋白牢固黏附，触发富含脯氨酸的酪氨酸激酶2和桩蛋白衔接蛋白的磷酸化，启动整合素由外向内的信号传导 ^{[ 16 ]} ，有助于T细胞在上皮内的黏膜特异性滞留 ^{[ 5 , 17 - 19 ]} ，也有助于CCR5在T细胞和肿瘤细胞之间形成的免疫突触处募集，减弱T细胞受肿瘤组织以外的CCL5趋化作用，从而促进TRM在肿瘤组织的驻留 ^{[ 20 ]} 。TRM表达CD103等黏附受体，与周围肿瘤细胞结合，使TRM难以进入循环，从而驻留于肿瘤组织 ^{[ 21 ]} 。

CD69与TRM表面参与组织外迁的受体S1PR1结合，导致S1PR1的内化和降解，抑制干扰素α（interferon α, IFN-α）/干扰素β（interferon β, IFN-β）下游S1PR的表达 ^{[ 22 ]} ，使TRM丧失对血液和淋巴管中的鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P）反应能力，阻止S1P介导的T细胞外流 ^{[ 23 , 24 ]} ，从而阻碍T细胞从肿瘤组织迁移到血液和淋巴组织中 ^{[ 6 , 25 ]} 。CD69缺陷型CD8 ⁺ T细胞在皮肤和肺中都显示出TRM发育缺陷 ^{[ 23 , 26 ]} 。研究 ^{[ 27 , 28 ]} 表明，CD69不宜作为TRM的可靠标志物，特别在外周组织，因部分CD69 ⁺ T细胞在TRM组织外迁信号S1PR1、Krüppel样转录因子2（Krüppel-like transcription factor 2, KLF2）、T细胞因子1（T cell factor 1, TCF1）等沉默之前，仍可进入循环。

CD44是TRM的另一个表面标志物。非激酶跨膜糖蛋白CD44在肿瘤干细胞等多种细胞类型中过度表达 ^{[ 29 ]} 。CD44作为透明质酸等细胞外基质的受体 ^{[ 30 ]} ，可与透明质酸结合，介导细胞与细胞外基质之间的黏附，在诱导记忆T细胞在肿瘤组织中的驻留发挥作用 ^{[ 31 ]} 。

TRM也表达高水平的CD49a，CD49a构成了α1β1整合素的α亚基，与β1亚基和基底膜上的IV型胶原结合后 ^{[ 32 ]} ，使得TRM在组织中驻留，如在人的肺和血液中的CD49a ⁺ CD56 ⁺ CD16 ^- NK细胞具有组织驻留的特征 ^{[ 33 ]} 。在黑色素瘤小鼠模型中，CD49a定义了皮肤中的细胞毒性CD8 ⁺ TRM ^{[ 32 , 34 ]} 。

在NSCLC中，与CD8 ⁺ CD103 ^- 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）相比，CD8 ⁺ TRM高度表达CD39 ^{[ 35 ]} 。在转移性淋巴结中也检测到CD39 ⁺ CD8 ⁺ TRM，但在非肿瘤累及的淋巴结或循环血中并未检测到，表明CD39 ⁺ CD8 ⁺ TRM是区分肿瘤的特异性标志 ^{[ 36 ]} 。

TRM在组织中的驻留性还可归因于存在招募TRM前体细胞到外周组织的趋化因子受体CXCR6 ^{[ 19 , 32 , 37 - 39 ]} ，缺乏引导细胞进入淋巴组织的淋巴归巢受体CCR7和CD62L ^{[ 40 ]} ，缺乏介导内皮细胞转运的趋化因子受体CX3CR1，使TRM不再与内皮细胞相互作用后而发生迁移 ^{[ 15 ]} 。由此可见，TRM的组织驻留性是由具驻留特性的表面分子和缺乏归巢趋化受体共同作用的结果。

2.1. 整合素CD103在抑制肿瘤中发挥的作用

CD103与肿瘤细胞上的E-钙黏蛋白结合 ^{[ 55 ]} ，通过T细胞与特定肿瘤细胞的黏附来促进抗原识别 ^{[ 56 ]} ，在免疫突触处诱导细胞毒颗粒极化 ^{[ 34 , 57 ]} ，提高T细胞（抗原）受体（T cell receptor, TCR）的敏感性 ^{[ 58 ]} ，增强TCR依赖的靶细胞杀伤 ^{[ 3 ]} 。CD8 ⁺ CD103 ⁺ TRM增殖能力强，释放更多的细胞因子，如促炎细胞因子，吸引其他免疫细胞或细胞毒介质来消除肿瘤细胞 ^{[ 21 ]} ，表现出更强的肿瘤抑制能力 ^{[ 3 , 59 ]} 。此外，Duhen等 ^{[ 36 ]} 提出CD8 ⁺ CD39 ⁺ CD103 ⁺ TRM具有独特的TCR库，在肿瘤中T细胞克隆扩增，还以MHC-I类依赖性方式有效杀死自体肿瘤细胞。