3. 讨论

RA是一种致残性、慢性、自身免疫性疾病，早期的组织病理表现包括滑膜细胞增生、间质炎性细胞浸润和血管翳形成，晚期可出现骨和软骨组织破坏、最终导致关节强直、畸形，表现为关节活动受限、功能丧失和生活质量下降。目前，临床上主要依靠影像学手段作为临床评估患者关节破坏的客观指标，虽然随着技术的不断进步，关节超声和MRI的应用已大大提高了RA患者骨侵蚀的早期检出率，但经影像学检查显示异常的患者即使临床症状和体征缓解，关节损伤的进程仍会持续进展。近年来的研究发现，RA患者在病程2年内的骨侵蚀发生率高达90%，且大部分患者在6个月内即开始出现骨侵蚀，而在第1年的骨质破坏进展要明显快于第2年和第3年 ^{[ 17 ]} 。本研究旨在探讨血清学指标与骨侵蚀发生的相关性，进一步探索早期监测RA患者骨关节破坏的风险指标。

趋化因子是一类细胞因子样分泌蛋白的超家族，包括CXC、CC、C及CX3C四个亚族，通过与靶细胞表面的受体结合发挥趋化作用，参与多种生理和病理过程，包括炎症、感染、免疫、肿瘤等 ^{[ 18 ]} 。既往研究显示，CXC亚家族在自身免疫性疾病中有明显的促炎效应，CXCL9和CXCL10均是CXC亚家族成员，由IFN-γ诱导产生，为趋化因子受体CXCR3的配体，两者结合后促进Th1细胞方向分化 ^{[ 19 - 20 ]} 。在炎症细胞中，单核/巨噬细胞和T淋巴细胞是CXCL9和CXCL10的主要来源。趋化因子选择性招募及活化炎症细胞进入滑膜组织中，介导炎症反应，从而在RA骨破坏中发挥重要作用。

CXCL9 的编码基因位置与 CXCL10 基因紧邻 ^{[ 21 ]} ，推测两者可能具有相似的功能。本研究结果表明，CXCL9在RA患者外周血中的表达明显升高，且与疾病活动性相关，Logistic分析提示CXCL9水平与RA发生骨侵蚀有关( OR =1.012, P =0.004)。CXCL9除了作为重要的趋化因子参与自体免疫性关节炎发病之外，也有研究报道其参与多种感染、肿瘤及免疫性疾病，如人类免疫缺陷病毒感染、病毒性肝炎、结直肠癌、乳腺癌、狼疮性肾炎、炎症性肠病及移植物抗宿主病等。目前，关于CXCL9对骨破坏的作用机制研究较少，随着人们对骨组织稳态的认识不断加深，CXCLs/CXCR3趋化轴在RA骨代谢中的作用可以作为未来进一步探索的方向。

与CXCL9相比，CXCL10在RA发病中的作用研究较多，但目前的观点并不完全一致。在炎性关节炎小鼠模型的滑膜组织中发现，CXCL10可通过刺激核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL)及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)在CD4 ⁺ T细胞上的表达诱导RA骨破坏的发生，加入拮抗剂后小鼠骨关节的破坏程度明显降低，提示CXCL10可能与骨侵蚀的发生有关联 ^{[ 22 ]} 。但也有研究显示，并未在受累关节中发现CXCL10表达上的差异 ^{[ 23 ]} 。本研究结果显示，RA患者外周血清中CXCL10的表达水平显著高于健康对照人群，进一步的相关性分析提示，CXCL10与RF及ACPA滴度呈正相关，且高、低疾病活动度的患者组间CXCL10表达差异有统计学意义，高CXCL10水平组RA患者发生骨侵蚀的比例更高。以上结果进一步证实了CXCL10可以作为RA患者体内炎症活跃及骨破坏发生的提示指标，然而Logistic回归分析未证实这种关联( OR =0.996, P >0.05)。以上结果的不一致可能与病例选择的异质性有关，RA是一个长病程、多因素参与的复杂疾病，趋化因子在不同阶段发挥的主要作用会受到其他细胞因子的调节，因此，CXCL10与骨破坏之间的关系还需要进一步挖掘。

综上所述，RA患者血清中趋化因子CXCL9和CXCL10的表达水平升高，与RA疾病活动性及骨侵蚀具有相关性，可能是参与RA骨破坏的重要因子。本研究尚存在一定的局限性，一方面，横断面研究对因果关系的分析能力不足，尚不足以论证RA罹患骨侵蚀的危险因素；另一方面，具有完整影像学资料的例数较少且缺少随访数据。在后续研究中，可以进一步扩大样本量并设计随访队列完善对骨侵蚀的评估，明确CXCLs/CXCR3趋化轴在RA骨代谢中的作用机制。

Funding Statement

国家自然科学基金(81671609)和北京市科技计划(Z191100006619111)

Funding Statement

Supported by the National Natural Science Foundation of China (81671609) and Beijing Scientific Program (Z191100006619111)

References