小核酸CDMO：第三次药物浪潮的小核酸到底需要多少产能？
来源：雪球App，作者： 医药50人论坛，（https://xueqiu.com/6403583186/249547991）
本文转自微信公众号：Biomedicine Review
1前言
继使用小核酸调节基因表达的概念首次得到验证之后，上世纪末基于寡核苷酸的疗法首次获得上市。截至目前全球共有15种管核苷酸药物进入市场，还有更多的研发管线处于后期临床阶段。 生物医药 行业认为寡核苷酸有望引领继化学小分子和生物大分子之后的第三次药物分子浪潮。寡核苷酸最初针对罕见疾病和小众市场，后来逐步将适应症扩大。
鉴于小核酸药物巨大的市场潜力，不少企业纷纷布局或升级小核酸CDMO产能。在全球经济衰退、美元加息及地缘事件影响，以创新药为代表的高风险、高科技属性资产似乎正在沦为“明日黄花”。一边是“稳赚不赔”的卖水人，一边是“大势已去”的风险资产，不少投资机构难免心生“珠玉在前，瓦市难当”之意。
本文通过对公开数据的梳理，尝试探讨小核酸药物到底需要多少产能的问题，以飨读者。
2小核酸药物
小核酸/寡核苷酸药物是由合成的单链或者双联修饰性寡核苷酸（ONs）片段组成，寡核苷酸药物的独特特征是它们通过碱基互补配对原理与靶标结合，通过以特定方式靶向核糖核酸（RNA）在遗传水平上进行干预进而达到治疗疾病的目的。寡核苷酸药物包含多种类型的基于核酸的疗法，具体有反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰核糖核酸（siRNA）、抗微小核糖核酸（antagomirs）、微小核糖核酸模拟物（agomirs）、适配子和非甲基化CpG寡核苷酸。寡核苷酸药物的作用以后可以导致机体蛋白质表达的增加、减少或恢复。然而，当前寡核苷酸药物的开发还面临不少挑战，其中最主要的问题集中在和吸收、分布、代谢、排泄和毒性相关药物递送环节。
3已获批的小核酸药物
目前全球已有15款管核苷酸药物获批上市（3款已退市），其中7款年销售额超过了1亿美元，尤其是Spinraza在2022年录得17.94亿美元销售额。
3.1 Nusinersen（商品名：Spinraza）
2016年12月，FDA批准Ionis &Biogen合作开发的Nusinersen用于治疗儿科和成人患者脊髓性肌萎缩症（SMA）。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，会导致肌肉变得萎缩和无力。SMA患者在脊髓中失去控制肌肉运动的特定类型神经细胞（运动神经元）。没有这些运动神经元，肌肉就不会接收到使肌肉运动的神经信号，由于肌肉缺乏运动进而继续萎缩。Nusinersen是一种反义寡核苷酸（ASO），可以增加运动神经元生存蛋白2（SMN2）信使核糖核酸（mRNA）转录物中的7号外显子的含量和全长SMN蛋白的产生，进而达到治疗SMA的效果。
据统计，每6000名婴儿中就有一名出生时患有SMA。它是影响幼儿的最普遍的遗传疾病之一，也是婴儿期死亡的主要原因。2022年Nusinersen全球销售额为17.94亿美元，较2021年同比下降6%，按照其14.04万美元/支的定价计算，2022年共售出1.28万支（12mg/5ml），大概折合寡核苷酸原料153.6g。
3.2 Patisiran（商品名：Onpattro）
2018年8月，FDA批准Alnylam研发的Patisiran用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变。遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病是一种罕见疾病，由编码转甲状腺素蛋白（TTR）的基因突变引起，其特征是淀粉样蛋白的多系统细胞外沉积，导致不同器官和组织的功能障碍。Patisiran是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的siRNA疗法，它可以通过沉默一部分参与致病的RNA，阻止TTR的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，帮助患者改善症状且控制病情。
hATTR的确切发病率尚不清楚，但现有估计表明，全球患病率为 50000人，该病在葡萄牙、巴西、瑞典和日本的某些地区流行。2022年Patisiran全球销售额5.58亿美元，相较2021年增长17%，按照其10.31万美元/支的定价计算，2022年共售出0.54万支（2mg/ml*5），大概折合寡核苷酸原料54.12g。此前EvaluatePharma曾预测2024年Patisiran销售额将达到13.08亿美元，按此预测计算折合寡核苷酸原料126.86g。
3.3 Eteplirsen（商品名：EXONDYS 51）
2016年9月，FDA批准Sarepta研发的Eteplirsen用于治疗杜氏进行性肌营养不良症（DMD）。DMD是由肌营养不良蛋白基因突变引起的，导致这种蛋白质缺乏肌营养不良蛋白或结构缺陷。缺乏功能性肌营养不良蛋白反过来又会损害肌纤维的结构和功能，而肌纤维对肌肉组织的生理生长至关重要。由于肌营养不良蛋白基因定位在X染色体上，DMD主要影响男性，而女性很可能是无症状的“健康携带者”。Eteplirsen是一种合成的反义寡核苷酸和磷酸二胺酸吗啉基低聚物。Eteplirsen通过诱导缺陷基因变异中的外显子跳跃来介导其作用。Eteplirsen选择性地与肌营养不良蛋白前mRNA的外显子51结合，在适合于外显子51跳跃的基因突变的患者中的mRNA处理过程中排除该外显子。通过外显子跳跃，eteplirsen恢复DMD基因的开放阅读框，并允许产生功能性肌营养不良蛋白。
全球DMD患病率约为每7.1/100000，2022年Eteplirsen全球销售额为5.12亿美元，相较2021年增长13%，按照其0.17万美元/支的定价计算，2022年共售出30.12万支（50mg/ml*2），大概折合寡核苷酸原料30.12kg。据估计Eteplirsen的峰值销售将超过10亿美元，按此估计折合寡核苷酸原料58.83kg。
3.4 Casimersen（商品名：Amondys 45）
2021年2月，FDA批准Sarepta研发的Casimersen用于治疗外显子45跳跃突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。Casimersen是一种反义磷酸二氨基吗啉基寡核苷酸，旨在与DMD前mRNA的外显子45结合，并在翻译前防止其包含在成熟的mRNA中。据估计，大约 8% 的DMD患者可能受益于外显子45跳跃，其中排除该外显子会导致产生内部截短且至少部分功能性的肌营养不良蛋白。虽然以前发育的纤维化或脂肪肌肉组织无法改善，但这种疗法旨在通过产生部分功能性肌营养不良蛋白和减轻肌肉组织坏死的致病机制来减缓疾病的进一步进展。2022年Casimersen全球销售额2.14亿美元，相较2021年增长213%。分析师Tyler Van Buren预计，到2025年该药物将带来约3亿美元的销售额。按照其0.17万美元/支（100mg/2ml）的售价计算，2025年将售出，按此预计折合寡核苷酸原料17.65kg。
3.5 Givosiran（商品名：Givlaari）
2019年11月，FDA批准Alnylam研发的Givosiran用于治疗急性肝卟啉病（AHP）。卟啉是产生血红素所需的化合物。血红素对身体至关重要，负责分解药物和其他物质。当肝脏中血红素产生出现问题时，就会发生AHP。当血红素不能正常产生时，某些称为PBG（胆色素原）和ALA（氨基乙酰丙酸）的毒素会在肝脏中积聚，并可以进一步在全身循环。Givosiran是治疗AHP的一款改革性药物，是一款皮下注射的RNAi药物，它能够靶向降解编码ALAS1蛋白的mRNA。ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶，每月接受Givosiran治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围。
很难准确确定AHP的患病率，因为它经常未被诊断出来。据估计，全球患病率约为5/100000。2022年Givosiran全球销售额1.73亿美元，相较2021年增长35%，预计Givosiran的销售峰值为6-7亿美元。按照其4.36万美元/支（189mg/ml）的售价计算，按此预计折合寡核苷酸原料2.60kg—3.03kg。
3.6 Golodirsen（商品名：Vyondys 53）
2019年12月，FDA批准Sarepta研发的Golodirsen用于特定杜氏肌营养不良患者的治疗，即存在适用于外显子53跳跃治疗的突变患者。Golodirsen与DMD基因上肌营养不良蛋白前mRNA的外显子53结合，在mRNA翻译过程中排除该蛋白质编码单元。Golodirsen排除（或跳过）外显子53的最终结果是将框架外mRNA转变为框架内mRNA，诱导肌营养不良蛋白的产生。由Golodirsen诱导的不完全肌营养不良蛋白的产生可能导致不太严重的疾病，即贝克尔肌肉萎缩症（BMD），其特征是产生截短的肌营养不良蛋白。BMD患者通常可以期待更长的寿命和更高的生活质量。
据统计，约8%的杜氏肌营养不良患者存在这一突变。2022年Golodirsen全球销售额1.17亿美元，相较2021年增长31%。按照其0.17万美元/支（50mg/ml*2）的售价计算，按此预计折合寡核苷酸原料6.88kg。
3.7 Inclisiran（商品名：Leqvio）
2021年12月，FDA批准Alnylam &诺华联合开发的Inclisiran用于降低低密度脂蛋白胆固醇（也称为“坏胆固醇”或LDL-C）。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）值的增加现在被普遍认为是主要的心血管疾病（CVD）危险因素。LDL-C包含在全球绝大多数心血管风险预测算法以及心血管风险预防指南中。Inclisiran与编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白的mRNA结合，基于核糖核酸（RNA）干扰作用调低其表达，防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。
在2015-2018年期间，≥20岁成年人中高总胆固醇的患病率为11.4%。2022年Inclisiran全球销售额1.12亿美元，相较2021年增长833%。GlobalData预测，到2027年Leqvio销售额有望达到25亿美元，按照其0.35万美元/支（284mg/1.5ml）的售价计算，按此预计折合寡核苷酸原料202.86kg。
3.8 Viltolarsen（商品名：Viltepso）
2020年8月FDA批准日本新药株式会社的Viltolarsen用于53号外显子突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者，这是FDA批准的第二种针对这类突变患者的靶向治疗药物。
2022年Viltolarsen全球销售额预计为1.08亿美元，按照其0.15万美元/支（50mg/ml*5）的售价计算，按此预计折合寡核苷酸原料18.00kg。
3.9 Vutrisiran(商品名：AMVUTTRA）
2022年6月FDA批准Alnylam的Vutrisiran用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病。Vutrisiran每三个月皮下注射一次，Alnylam公司2018年获批的Patisiran需要每三周皮下注射一次。Vutrisiran是一种化学修饰的双链小干扰核糖核酸（siRNA），靶向突变型和野生型转甲状腺素（TTR）信使RNA（mRNA），并与含有三个N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的配体共价连接，使siRNA能够传递到肝细胞。Vutrisiran通过RNA干扰导致突变型和野生型TTR mRNA降解，从而使血清TTR蛋白和组织中TTR蛋白沉积减少。
2022年Vutrisiran全球销售额为0.94亿美元，按照其12.57万美元/支（25mg/0.5ml）的售价计算，按此预计折合寡核苷酸原料18.70g。
据 Evaluate Vantage 预测，到2026年，Amvuttra 的全球销售额可能达到18亿美元，按此预测折合寡核苷酸原料358.09g。
3.10 Lumasiran（商品名：Oxlumo）
2020年11月，FDA批准了Alnylam的Lumasiran用于治疗所有年龄段的1型原发性高草酸尿症（PH1），并授予其孤儿药称号。PH1是一种极少见的疾病，其特征是草酸盐生成过多，草酸钙晶体在肾脏和泌尿道中沉积，从而导致威胁生命的终末期肾脏疾病（ESRD）和其他系统性并发症。因为过量的草酸盐无法有效排泄，草酸钙晶体在骨骼、眼睛、皮肤和心脏积累，导致严重的疾病和死亡。Oxlumo是Alnylam推出的第三款RNAi治疗药物。Oxlumo的活性物质是lumasiran，这是一种小分子干扰核糖核酸（siRNA），可以使肝脏中合成乙醇酸氧化酶（GO）的信使核糖核酸（mRNA）降解，导致GO酶减少。进而导致血浆和尿中草酸盐水平降低。
我国目前缺乏原发性1型高草酸尿症（PH1）流行病学数据，在北美和欧洲，其估计患病率为1/1000000—3/1000000。突尼斯报道13%的儿童终末期肾脏病（ESRD）是由PH1引起，目前国内仅有个案报道。
2022年Lumasiran全球销售额为0.70亿美元，较2021年增长17%。按照其5.74万美元/支（94.5mg/0.5ml）的售价计算，按此预计折合寡核苷酸原料115.24g。据 Evaluate Vantage 预测，到2026年，Lumasiran的全球销售额可能达到2.53亿美元，按此预测折合寡核苷酸原料416.51g。
3.11 Inotersen（商品名：Tegsedi）和Waylivra（商品名：Volanesorsen）
2018年10月FDA批准Ionis的Inotersen上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的多发性神经病。Tegsedi是一种抑制人类TTR合成的ASO药物，它通过与编码TTR蛋白的mRNA相结合，能够导致mRNA的降解，从而降低TTR蛋白（野生型和突变型）的水平。该药是一种每周一次的皮下注射针剂，患者在家中就可以自我给药。
2019年5月获欧洲药物管理局（EMA）批准Ionis的Waylivra用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。Waylivra是基于Ionis专有反义RNA技术开发的一款药物，旨在减少ApoC-III的产生，这是一种在肝脏中产生的蛋白质，在调节血浆甘油三酯方面发挥着中心作用，而且还可能影响其他代谢参数。Waylivra在2018年5月获得了FDA咨询委员会推荐批准的积极意见，但却在2018年8月底被FDA拒绝，可能与Volanesorsen相关的血小板计数突然且意外降低的副作用有关，也可能对Ionis旗下Akcea公司提出的在临床试验中并未被验证过的血小板监测频率和方法存在疑问。
2022年因竞争力不足，Inotersen和Waylivra合计营收仅录得0.3亿美元，较2021年下降46%。Inotersen售价为3.94万美元/支(284 mg/1.5ml*4)，1.43万美元/支（285mg/1.5ml），二者共折合寡核苷酸原料597.90g—864.97g。
4 总结及展望
寡核苷酸药物从科学概念变成商业化产品经历了数十年的时间，随着Nusinersen的商业化成功及GalNAc偶联物的广泛应用，寡核苷酸药物展现了其作为第三次药物分子浪潮的潜力。据估计，寡核苷酸合成的全球市场预计将从2021年的63亿美元增长到2026年超过141亿美元，在此期间以17.6%的复合年增长率增长。然而，目前寡核苷酸药物市场的增长主要驱动力是无法治愈的疾病的治疗和个性化治疗。第三次浪潮真正来临的标志也许是突破了诸如合成修饰、递送（组织靶向、给药途径等）、基因激活（而非抑制）等瓶颈之后从罕见病领域拓展至常见病领域。掌握了寡核苷酸设计、修饰甚至具备核苷单体能力的CDMO平台值得长期关注。