【第九十六期】AI+药物研发领域一周资讯

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科研进展

2023年10月3日【 卷积神经网络 】J. Chem. Inf. Model. | 基于卷积神经网络的硅筛选筛选潜在醛糖还原酶抑制剂
2023年10月3日【 深度学习 】J. Chem. Inf. Model. | 基于端到端深度学习的蛋白质结构域组装
2023年10月3日【 原子模拟 】ACS Omega | 通过原子模拟描述BA.1、BA.4/5和BF.7 SARS-CoV-2变异体的结构-动力学结合差异：与结构和流行病学特征的相关性
2023年10月2日【 药物设计 】J. Am. Chem. Soc. | 药物设计中的生物催化:工程还原氨基酶(redam)用于获取具有多个立体中心的手性构建块
2023年10月2日【 蛋白相互作用 】Mol. Pharmaceutics | 用小角x射线散射和分子动力学模拟表征低到高浓度单克隆抗体的蛋白-蛋白相互作用和粘度
2023年10月2日【 SARS-CoV-2 】J. Phys. Chem. Lett. | 解析宿主富含亮氨酸重复序列与SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域15介导相互作用的分子基础:计算方法

具体信息：

1.【 卷积神经网络 】

醛糖还原酶(ALR2)是加重糖尿病神经病变并发症的多元醇途径中一个重要的酶。第一步开始于NADPH作为辅酶催化葡萄糖还原为山梨糖醇。山梨醇浓度升高会损害组织，导致神经病变等并发症。尽管为成功发现有效的抑制剂已经付出了相当大的努力，但它的发现仍然是一个难以捉摸的任务。为此，我们提出了一种基于3D卷积神经网络(3D- cnn)的ALR2抑制剂分类技术，该技术通过处理从多次旋转的3D化学结构中捕获的图像快照作为输入数据。基于cnn的体系结构沿着每个轴对360组图像数据进行训练，并通过每个模型对Maybridge库进行进一步预测。将检索到的hit进行分子对接，可以鉴定出前10个具有高结合亲和力的分子。与标准抑制剂(38%)相比，击中显示出更好的血脑屏障穿透(BBB)评分(90%，评分大于4分)，反映了击中的血脑屏障穿透效率更高。随后进行分子对接，生物学评价发现5个化合物是有潜力的ALR2抑制剂，可以考虑进一步进行结构优化和药物化学的努力，以提高其抑制效果，巩固其未来作为新的ALR2拮抗剂的地位。此外，该研究还证明了分子支架分析作为一种在数据驱动的研究中研究结构多样化化合物的重要性的方法的有效性。为了再现性和可访问性，我们研究中使用的所有源代码都是公开的。

链接网址： https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.jcim.3c00547

DOI： https:// doi.org/10.1021/acs.jci m.3c00547

2.【 深度学习 】

随着深度学习的发展，几乎所有的单结构域蛋白都可以在实验分辨率下进行预测。然而，多结构域蛋白的结构预测仍然是一个挑战。实现端到端的蛋白质结构域组装，并通过准确预测结构域间取向进一步提高全链建模的准确性，同时提高组装效率，将为基于结构的药物发现提供重要见解。在这项工作中，我们提出了一种基于深度学习的端到端领域组装方法，称为E2EDA。我们首先开发了RMNet，这是一个基于efficientnetv2的深度学习模型，它使用注意机制融合了多个特征来预测域间的刚性运动。然后，将预测的刚性运动转换为域间空间变换，直接组装全链模型。最后，设计评分策略RMscore，从多个组合模型中选择最佳模型。实验结果表明，E2EDA在基准集(282)上组装的模型TM-score均值为0.827，优于其他领域组装方法SADA(0.792)和DEMO(0.730)。同时，在我们从AlphaFold DB构建的多域数据集上，E2EDA重组模型的tm得分比AlphaFold2预测的全链模型高7.0%，说明E2EDA可以更准确地捕获域间方向，从而提高了AlphaFold2预测模型的质量。此外，与SADA和AlphaFold2相比，E2EDA在基准测试上的平均运行时间分别减少了64.7%和19.2%，这表明E2EDA可以通过端到端方式显著提高装配效率。在线服务器可在 http:// zhanglab-bioinf.com/E2E DA 上获得。

链接网址： https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.jcim.3c01387

DOI： https:// doi.org/10.1021/acs.jci m.3c01387

3.【 原子模拟 】

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是一种RNA病毒，具有刺突(S)蛋白，可促进病毒进入人体细胞。高传染性和适合性SARS-CoV-2变体的出现是由s蛋白内突变的正选择驱动的。这些变异中值得注意的是alpha、beta、gamma、delta和omicron (BA.1)，后者导致重大的全球卫生挑战并影响全世界的人口。最近，一种名为BF.7的BA.1的新型亚变体浮出水面，据称它具有较高的传播性和传染性。为了了解和比较不同SARS-CoV-2变体的传播性和疾病进展特征，我们利用全原子分子动力学(MD)模拟(三份)进行了广泛的比较分析，以研究BA.1、BA.4/5和ba .7的结构、动力学和结合特征。我们的模拟结果、能量分析和物理化学性质评估共同阐明了BA.1变异比其他变异的优势，BA.1相对于BA.4/5和BF.7的持续全球流行进一步证实了这一趋势。此外，我们的模拟结果与报道的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构数据和从共享所有流感数据全球倡议(GISAID)获得的流行病学特征非常吻合。本研究对这些变体的关键结构、动态和结合属性进行了全面的比较阐明，为BA.1的优势及其不断产生大量新亚变体的倾向提供了见解。

链接网址： https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acsomega.3c02904

DOI： https:// doi.org/10.1021/acsomeg a.3c02904

4.【 药物设计 】

通过构建结构-活性-特性-毒理学关系，在寻找创新的生物活性小分子治疗药物的过程中，不断需要新的构建模块。具有多个立体中心的复杂手性分子是化合物文库扩展的重要组成部分，但传统的有机合成方法难以获得。在此，我们报告了一种生物催化过程，以获得用于药物发现的手性胺构建块的特定非对映体。一个还原性氨酶(RedAm)被设计成一个结构导向的诱变策略，以产生所需的异构体。改造后的ream (IR-09 W204R)能够以45%的转化率和95%的ee从外消旋酮2中生成(S,S,S)-异构体3。随后钯催化的3脱烯化反应以73%的产率得到目标伯胺4。该工程生物催化剂已用于制备规模，并代表了进一步工程和工艺开发的潜在起点。

链接网址： https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/jacs.3c07010

DOI： https:// doi.org/10.1021/jacs.3c 07010

5.【 蛋白相互作用 】

了解单克隆抗体(mAb)溶液中蛋白质之间的相互作用和可逆寡聚物(簇)的形成，对于设计用于加工和皮下注射的稳定、低粘度(η)浓缩配方是必要的。本文采用粗粒度分子动力学模拟，通过分析小角x射线散射(SAXS)的结构因子(Seff(q))，表征了75-200 mg/mL mAb2溶液在不同pH和不同溶质条件下的短程各向异性吸引(SRA)强度(K)。最佳拟合模拟还提供了簇大小分布、分形维数、簇遮挡体积和单抗配位数。在一个模型中利用这些平衡特性来解释由团簇中的封闭体积(堆积效应)和润滑分形团簇的应力耗散引起的粘度增加。Seff(q)在75 mg/mL时对K高度敏感，其中单克隆抗体可以相互排列形成SRA接触，但在200 mg/mL时变得不那么敏感，因为由于包装引起的空间排斥成为主导。相比之下，200 mg/mL时的η对SRA和SAXS/模拟的平均簇大小高度敏感，可以跟踪剪切变薄引起的簇松弛时间。通过分析三维单抗表面的亚头热点分布，我们在pH为4.5的互补决定区(CDR)中发现了一个强吸引力的疏水性斑块，该斑块有助于高K，从而导致大簇大小和高η。NaCl的加入抑制了静电相互作用，增加了疏水吸引力对簇大小的影响，并提高了η值，而Arg的非特异性结合减弱了所有SRA，降低了η值。在较高的pH值下，疏水斑块不存在，导致K值更小，簇变小，η值更低。这项工作是首次尝试使用SAXS和CG模型将浓缩单抗溶液的结构和流变特性与单抗表面上特定疏水补丁的能量学联系起来。因此，我们的工作为未来的研究开辟了一条道路，包括设计具有物理意义的交互热点的粗粒度模型的可能性。

链接网址： https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.molpharmaceut.3c00484

DOI： https:// doi.org/10.1021/acs.mol pharmaceut.3c00484

6.【 SARS-CoV-2 】

检测到富含亮氨酸的重复序列15 (LRRC15)作为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)的连接环节，强调了其参与SARS-CoV-2途径差异限制性活性的可能性。然而，涉及SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域(RBD)的LRRC15的结构-功能机制及其相互作用模式在很大程度上是未知的。利用最先进的AlphaFold2和全原子分子动力学模拟，我们的研究结果提供了RBD与LRRC15的LRR单元具有不同亲和力的不同结合模式的证据。RBD中的两个受体结合区，包括调节LRR结构域的受体结合基序，对c端区的贡献，强调了其在调节宿主细胞对SARS-CoV-2的接受性、先天免疫系统以及抗病毒基调方面的差异作用。然而，需要进一步的实验验证，以揭示该宿主受体在COVID-19大流行中的未知机制和独特特征，涉及跨膜和细胞质域。

链接网址： https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.jpclett.3c01443

DOI： https:// doi.org/10.1021/acs.jpc lett.3c01443

药企动态

2023年10月4日【 Sandoz 】仿制药巨头Sandoz独立上市，估值112亿美元
2023年10月4日【 赛诺菲 】15亿美元！赛诺菲引进一款TL1A单抗
2023年10月4日【 创胜集团 】创胜集团CLDN18.2单抗获FDA批准开展全球III期研究，一线治疗胃癌或胃食管结合部腺癌
2023年10月3日【 赛诺菲 】强强联合！强生与赛诺菲就first in class疫苗达成合作开发协议
2023年10月2日【 Basilea pharmaceuticals 】五代头孢抗生素上市申请获FDA受理，华润三九拥有中国权益
2023年10月2日【诺华】诺华first in class补体疗法治疗IgA肾病III期研究结果积极，将寻求加速批准

各动态具体信息：

1.【 Sandoz 】

10月4日，仿制药和生物类似药全球领导者Sandoz（山德士）以103亿瑞士法郎(112亿美元)的估值在瑞士证券交易所上市，并被纳入六大市场指数，拥有投资级信用评级。发行价为24瑞士法郎/股，截至当日收盘价为24.35瑞士法郎/股。这次上市标志着山德士成功完成从前母公司诺华的100%分拆。

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2.【 赛诺菲 】

10月4日，赛诺菲与Teva就后者在研的用于治疗炎症性肠病（IBD）的TL1A单抗TEV'574达成了共同开发的合作协议。根据协议，Teva将获得4.6亿欧元（约5亿美元）预付款，以及最高达9.4亿欧元（约10亿美元）的里程碑付款。

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3.【 创胜集团 】

10月4日，创胜集团宣布美国FDA已批准公司开展Osemitamab（TST001）联合纳武利尤单抗及化疗作为HER2阴性、CLDN18.2表达局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者一线治疗的TranStar 301全球III期关键性试验。获得该同意标志着Osemitamab的全球开发获得重大进展，也是继2023年7月Osemitamab的III期关键性试验获CDE和韩国MFDS批准后的又一个重要里程碑。

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4.【 赛诺菲 】

10月3日，强生宣布，已与赛诺菲就潜在first-in-class在研肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）疫苗项目达成开发和商业化协议。该候选疫苗目前正在进行III期E.mbrace研究，用于预防60岁及以上成人侵袭性大肠杆菌病（IED）。

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5.【 Basilea pharmaceuticals 】

10月2日，Basilea pharmaceuticals宣布，美国FDA已受理抗生素ceftobiprole（头孢比罗酯）的新药申请（NDA），用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症（SAB），包括右侧感染性心内膜炎、急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）。PDUFA日期为2024年4月3日。

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6.【诺华】

10月2日，诺华宣布，在第9个月时，III期APPLAUSE-IgAN研究在预先指定中期分析中取得了积极关键结果。特异性补体B因子抑制剂Iptacopa在蛋白尿（尿中蛋白）减少方面优于安慰剂，并且在支持治疗基础上为IgA肾病（一种补体介导的疾病）患者提供了具有临床意义和高度统计学意义的蛋白尿减少。在这项研究中，iptacopan（200mg，每日2次）的安全性与先前报道的数据一致。诺华计划基于中期数据在2024年向FDA寻求加速批准。

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会议信息

2023年10月27日-28日北京亦庄生物医药园、药视声Medispace举办 CDB2023中国(北京)化学制药创新发展峰会
2023年10月28日-29日观科研、测序菌举办 2023OSRT多组学与科研技术大会（广州站）
2023年11月17日-18日上海恺默信息咨询有限公司举办 COVC 2023 第四届溶瘤病毒药物开发大会

各会议具体详情和参会方式：

CDB2023中国(北京)化学制药创新发展峰会

主办方： 北京亦庄生物医药园、药视声Medispace

会议时间： 2023年10月27日-28日

会议地点： 北京·亦庄生物医药园

会议主旨： 专注化学制药的最新研究动态和进展，针对小分子创新药物研发策略在局、新靶点新技术应用、改良型新药&高端复杂制剂开发、新型药物递送技术、临床开发研究等业内关切的问题进行深度研讨，为科研工作者和研究机构搭建沟通平台，加深学术交流和产业化合作，共同探讨化学制药产业的最新技术成果和发展趋势!

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2023OSRT多组学与科研技术大会（广州站）

主办方： 观科研、测序菌等

会议时间： 2023年10月28日-29日

会议地点： 广州

会议主旨： 大会致力于多组学与科研学术探讨和最新研究成果分享，推动技术服务单位与各大高校、医院、研究所的实验室的零距离学术交流、应用、学术探讨，共同打造一个属于科研人自己的行业峰会。

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COVC 2023 第四届溶瘤病毒药物开发大会

主办方： 上海恺默信息咨询有限公司

会议时间： 2023年11月17日-18日

会议地点： 上海

会议主旨： 大会携手30+业内顶尖全球溶瘤病毒药物开发科学家、企业，以及生物医药产业咨询机构组织，共同探讨溶瘤病毒药物未来发展与突破、创新药物研发，推动溶瘤疗法的临床转化，让先进疗法更早惠及患者。