重磅公布！古巴治疗性乙肝疫苗NASVAC III 期临床5年随访结果发表

NASVAC（HeberNasvac）是一款由古巴基因工程与生物技术中心（Center for Genetic Engineering and Biotechnology，CIGB）科研人员在2000年左右开发用于慢性乙型肝炎治疗的治疗性乙肝疫苗。

疫苗由在大肠杆菌中表达的 100μg 乙肝核心抗原(HBcAg)与在巴斯德毕赤酵母中表达的 100μg 乙肝表面抗原（HBsAg)的病毒样颗粒(VLPs)联合组成，跟大多数传统的肌注给药（接种）不同，该款疫苗采用的给药方式有点特别——通过鼻腔给药（也可以皮下注射）。

此前研究人员已经连续发表了该款治疗性乙肝疫苗 phase III 期临床试验最后一次用药后24周、2年、3年的随访数据（详细数据可查看肝脏时间微信公众号以前发过的内容）（重磅公布！古巴治疗性乙肝疫苗NASVAC III期临床3年随访结果发表）。近日，研究人员发表了该款治疗性乙肝疫苗 phase III 期临床试验最后一次用药后5年的随访数据。

这项最后一次用药后5年的随访研究共有60名患者参与到其中，研究人员对他们进行药物的安全性和有效性评估。受试者一般情况见下图。

安全性结果

目前这60名参与到5年随访研究的受试者均存活，另外18名没有参与到这项5年随访研究的患者也存活。没有患者对NASVAC的安全性有任何抱怨。由于NASVAC通过鼻腔给药，耳鼻喉科专家评估了60名患者的鼻腔以评估是否有任何与鼻给药相关的并发症。最重要的是，NASVAC的并发症可能发生在肝脏和肾脏。如图所示，所有接受最后一次NASVAC用药5年后的患者，平均胆红素、白蛋白和肌酐水平均在正常范围内。腹部超声检查也显示，所有患者在最后一次用药后5年均未进展为肝硬化或肝细胞肝癌。这表明NASVAC是迄今为止用于治疗慢性乙型肝炎最安全的药物之一。

血清 HBV DNA 结果

慢乙肝患者血清 HBV DNA 水平差异很大。然而，根据本研究的纳入标准，他们所有人的血清 HBV DNA 水平都在 1000 copies/mL 及以上，在一些患者中，血清中的 HBV DNA 水平高达 1.0 × 1013 copies/mL。尽管所有患者在 NASVAC 治疗开始时 HBV DNA 均表达超过 1000 copies/mL，但在 EOT 时 29 名患者中检测不到 HBV DNA。

另一方面，在 EOT 3 年后，20 名患者的 HBV DNA 低于检测水平。然而，研究人员发现与基础水平的 HBV DNA 水平相比，在 EOT 3 年后，总共 59 名患者中，54 名慢乙肝患者的 HBV DNA 水平降低。

EOT 5年后，60例慢乙肝患者中有55例HBV DNA降低。在这55名患者中，45名患者在EOT 5年后未检测到HBV DNA(如图)。

研究人员对研究开始后 HBV DNA 水平与 EOT 5年后 HBV DNA 阴性水平之间的关系进行分析后获得了另一个重要信息。如图所示，与 EOT 5年后 HBV DNA 仍然阳性(6.973±2.088 log copies/ml;p<0.001)的患者相比，阴转患者研究开始后HBV DNA 水平显著较低(4.921±1.520 log copies/ml;p <0.001)。

乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性和HBV DNA

为了解 HBeAg 阳性在本临床试验中的作用，研究分析了 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢乙肝患者的HBV DNA水平。在这60例患者队列中，12例患者在临床试验开始时HBeAg阳性。HBeAg阳性患者的HBV DNA动力学(如图)表明，在研究开始前，这些患者的HBV DNA水平相当高。然而，随着时间的推移，这些患者的HBV DNA下降(图)。研究开始前，HBeAg阴性患者的HBV DNA水平相对较低。这些患者也表现出HBV DNA随时间的降低(图)。

ALT 结果

本次随访试验中所有60例患者在治疗开始时ALT水平均升高，但共有40例慢乙肝患者在EOT 5年后ALT在最高上限内。

HBeAg 阳性患者在使用NASVAC治疗EOT 5年后

在60例患者中，进入III期试验时有12例HBeAg 阳性。在这12例HBeAg阳性患者中，8例在EOT 5年后HBeAg呈阴性。

最后一次NASVAC用药5年后患者抗-HBs的发展

60例慢乙肝患者，有20名患者的血清中出现了抗-HBs。在这些患者中未检测到HBV DNA。HBV DNA 水平与抗-HBs阳性有相关性。抗-HBs阳性患者HBV DNA水平(4.957±1.520 log copies/ml)低于抗-HBs阴性患者(5.577±2.340 log copies/ml)，但差异无统计学意义(p= 0.2326)。

没有进展到肝硬化或/和肝细胞肝癌

接受NASVAC治疗的CHB患者在EOT后5年评估LC和HCC的发展情况。首席研究员记录了研究参与者的病史。最后，如果需要，患者接受腹部超声检查和上消化道内窥镜检查。

最后一次 NASVAC 治疗5年后所有患者均未发现肝硬化发展证据。EOT 5年后，患者均未发现扩张食管静脉曲张。此外，在本研究中没有观察到任何患者发生HCC。

该研究的另一个局限性是缺乏关于 HBsAg 定量水平的数据。可彼时在进行临床试验的孟加拉国无法测量定量 HBsAg。因此，HBsAg 的评估并未包括在最初的研究设计中。然而，日本最近的一项研究评估了接受 NASVAC 治疗的慢性乙型肝炎患者的 HBsAg。研究表明，NASVAC 能够降低相当多 CHB 患者的 HBsAg（AASLD2020：治疗性乙肝疫苗NASVAC能使部分乙肝患者和携带者获得功能性治愈！）。此外，孟加拉国正在进行一项研究，评估NASVAC在未经治慢乙肝患者中的作用。

该项数据来源在孟加拉国进行的III期临床试验的5年随访，但后续在日本和亚太地区也有进行III期临床试验，日本还在携带者中进行了相应的临床试验（AASLD2020：治疗性乙肝疫苗NASVAC能使部分乙肝患者和携带者获得功能性治愈！），同时还进行了再治疗试验（AASLD2021重磅消息！古巴治疗性乙肝疫苗NASVAC再治疗可诱导更高的抗-HBs阳性率和抗体滴度），均获得不俗的表现。

研究最后认为，已经拥有了免疫疗法 NASVAC，它对抑制 HBV DNA 和 ALT 并阻止肝硬化和HCC的进展是安全有效的。这是一种有限疗程的治疗方案，可通过鼻腔途径快速使用，以刺激粘膜免疫。最后一次用药5年后的数据表明，一种新的鼻腔药物正在敲门，这可能被合理地用于所有国家，包括发展中国家和资源有限的国家，以实现“到2030年消除肝炎”的目标。

来源：肝脏时间（HeparSpace） 返回搜狐，查看更多