苏州市医学会呼吸病专业委员会副主任委员

《中华结核和呼吸杂志》通讯编委、《国际呼吸杂志》编委

TIGIT是目前肿瘤领域最受关注且具有潜力的热门靶点之一，百济神州公司自主研发的靶向TIGIT人源化单克隆抗体Ociperlimab（BGB-A1217）具有完整的Fc功能、且与抗PD-1/PD-L1抗体联合使用可发挥协同抗肿瘤作用，继今年AACR上报道了临床前研究结果后，在ASCO上首次报道了Ociperlimab（BGB-A1217）联合替雷利珠单抗在人体中的Ⅰ期临床试验结果，证实Ociperlimab联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，两药联合使用的不良事件与替雷利珠单抗单药使用相似，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。联合用药已观察到初步的抗肿瘤疗效，且探索到推荐Ⅱ期临床试验剂量为900mg IV Q3W。

Ociperlimab（BGB-A1217）是百济神州公司研发的新型、人源化靶向结合TIGIT单克隆抗体，能够有效与C1q及Fcγ受体结合，引发抗体依赖的细胞毒作用。在今年AACR发布的临床前研究显示Ociperlimab（BGB-A1217）具有高亲和性，且保留完整Fc段功能，Fc段功能对其抗肿瘤活性至关重要。今年刚刚召开的ASCO上首次报到了Ociperlimab（BGB-A1217）的人体试验数据，ADVANTIG-105研究是在澳大利亚进行的多中心Ⅰ期临床试验，旨在探索Ociperlimab联合替雷利珠单抗在晚期复发实体瘤患者中的药物代谢特征、安全性及抗肿瘤疗效。

研究入组标准治疗失败的晚期实体瘤患者， Ociperlima第一周期第一天给药；联合替雷利珠单抗200mg IV，第一周期第八天给药。如患者可以耐受，后续将按照研究方案接受4个爬升剂量的ociperlimab (50–900mg)联合替雷利珠单抗治疗（试验设计如图1）。主要研究终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）；次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、药代动力学（PK）特征等；探索性终点为TIGIT受体占有率。

图1：ADVANTIG-105临床试验设计

1.患者的人口学及基线特征

截至2021年2月21日，本研究共纳入26例局部不可手术或转移性实体瘤患者，包括肺鳞癌、非鳞非小细胞肺癌、头颈癌、胃/胃食管结合部癌、食管癌等，中位年龄55.5岁，其中11例（42.3%）男性（患者基线情况如图2），中位随访时间为17周。

图2 各组患者基线情况

2. 安全性数据

共有25例（96.27%）患者发生了至少一次治疗相关不良事件（TEAE），15例（57.7%）患者发生至少一次免疫相关TEAE（irTEAE），在Ociperlimab 900mg组，发生3例≥3级irTEAE，分别为结肠炎、皮质醇减少和糖尿病酮症酸中毒，各组患者具体TEAE发生情况见图3。

图3 各剂量组患者TEAE情况

3.药代动力学特征及疗效结果

在静脉用药后，Ociperlimab血清浓度以二相消除方式衰减，在50-950mg剂量范围内，药物暴露量随剂量递增，详见图4。

图4 Ociperlimab平均血药浓度-时间曲线

截止至2021年2月21日，共有2例患者达到PR（Ociperlimab 450mg组和900mg组），9例患者SD（1例Ociperlimab 150组，3例450mg组，5例900mg组），患者维持疾病稳定状态最长时间为54周，出现在Ociperlimab 150mg组。3例患者靶病灶缩小>30%（图5、6）。

图5 患者对治疗持续反应时间

图6 肿瘤靶病灶变化百分比

4.TIGIT 受体占有结果

外周血单个核细胞中的CD8/CD4+ T细胞、辅助性T淋巴细胞、NK细胞中均观察到Ociperlimab完全且持久的与TIGIT结合（图7）。

图7 CD8阳性T细胞TIGIT受体占有情况

施敏骅教授：

TIGIT 靶点自2009年被发现以来就受到了广泛的关注，TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin 家族的成员，在效应和调节性CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞中高表达，能够与共刺激分子CD226竞争性结合其配体而发挥免疫调节作用。TIGIT由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、Ⅰ型跨膜结构域、具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的胞内结构域组成。通过与激活性受体CD226竞争和CD155（PVR）的结合，TIGIT能够抑制淋巴细胞的激活。当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合，它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。研究发现，大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/L1类似，TIGIT抑制剂和PD-1/L1抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。正因如此，TIGIT单抗通过结合和阻断与CD155的相互作用，且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性。

百济神州公司研发的新型、人源化靶向结合TIGIT单克隆抗体Ociperlimab（BGB-A1217），保留了抗体Fc段功能，能够有效与C1q和Fcγ受体结合，进而引发ADCC效应清除抑制性淋巴细胞。临床前研究结果表明BGB-A1217与TIGIT的亲和力更强，与替雷利珠单抗联合用药耐受良好，无剂量限制性毒性（DLT）。今年百济神州公司在ASCO首次报道了抗-TIGIT单抗Ociperlimab（BGB-A1217）联合替雷利珠单抗在人体中的Ⅰ期临床试验结果，证实Ociperlimab联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，两药联合使用的不良事件与替雷利珠单抗单药使用相似，未观察到DLT。联合用药已观察到初步的抗肿瘤疗效，且探索到推荐Ⅱ期试验剂量为900mg IV Q3W。后续百济神州公司将在肺癌患者中开展多项II/III期临床试验将进一步验证Ociperlimab（BGB-A1217）联合替雷利珠单抗的抗肿瘤作用，期待更多数据的报道。

参考文献：

1. Sophia Frentzas, Tarek Meniawy,et al.2021 ASCO Poster

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