2月21日，医学院张凌宵副教授/曾玲晖教授团队与中科院过程工程研究所刘瑞田研究员以及昆士兰大学/深圳湾实验室许志平教授（兼聘教授）合作在中科院1区TOP期刊Nano Today（IF=18.962）上发表了题为Amyloid-β/Tau burden and neuroinflammation dual-targeted nanomedicines synergistically restore memory and recognition of Alzheimer’s disease mice的研究论文。

该工作以团队原创的水滑石（LDH）纳米铝佐剂为递送载体，通过装载从枸杞中提取的天然化合物芦丁（Rutin，具有抗炎、抑制Aβ或Tau聚集的功能）与siRNA药物，构建了能够同时靶向淀粉样蛋白聚集体和神经炎症的双靶向纳米药物。体内研究表明，LDH纳米药物能够同时缓解脑内的淀粉样蛋白压力并减轻神经炎症，从而有效促使阿尔兹海默症小鼠认知与记忆功能的恢复（图1）。该工作由浙江省神经损伤修复新靶点及药物研究重点实验室、中科院过程工程研究所生化工程国家重点实验室和昆士兰大学澳大利亚生物工程与纳米技术研究所合作完成。

图1 LDH纳米药物治疗同时清除淀粉样蛋白和神经炎症的作用过程

阿尔茨海默病 (AD) ，俗称老年痴呆，是最常见的神经退行性疾病，影响全球约3000-3500万人口。AD发病机制非常复杂，目前工人的理论是β淀粉样蛋白（Aβ）聚集、Tau蛋白过度磷酸化、胶质细胞功能障碍和神经炎症等。在AD发病早期，淀粉样前体蛋白（APP）被β位点APP裂解酶-1裂解产生Aβ，随后Aβ在神经元外聚集成寡聚体来发挥毒性。研究表明，过度累积的Aβ寡聚体不仅导致脑内神经元的大量死亡，还会诱导负责Aβ清除的胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细    胞）过度活化产生神经炎症。不仅如此，Aβ寡聚体与糖原合酶激酶3β（GSK3β）协同，能够诱导神经元内的Tau蛋白过度磷酸化和聚集，后者一旦被启动，又能独立对神经元造成破坏，并进一步诱导胶质细胞功能障碍和神经炎症发生。临床研究发现，单独清除Aβ、Tau或改善神经炎症，对AD患者认知与记忆并无明显益处。

团队前期成功制备了一种具有极高生物安全性的LDH纳米铝佐剂，并将其用作疫苗佐剂和免疫调节剂用于肿瘤免疫治疗。本文首次将LDH纳米铝佐剂用于构建多靶点AD纳米药物，通过装载Rutin和siRNA（用于沉默BACE1或GSK3β）药物，并利用偶联有血脑屏障（BBB）靶向肽Ang2和神经元靶向肽RVG29对其表面进行包覆。如图2所示，LDH纳米要在静脉注射后，能够有效穿透BBB并富集在大脑内。在体内研究中，当使用LDH纳米药物递送Rutin和BACE1 siRNA至过表达Aβ的APP/PS1 AD小鼠体内时，小鼠脑内的BACE1表达明显下降，同时Aβ表达水平被观察到明显降低、神经炎症得到有效清除、且神经元间的突触明显再生。小鼠行为学评价显示，APP/PS1 AD小鼠在接受治疗后，其认知和记忆得到显著恢复。同样，当使用LDH纳米药物递送Rutin和GSK3β siRNA至Tau蛋白过表达且高度磷酸化的Tau.P301S AD小鼠体内时，小鼠脑内GSK3β表达被有效降低，同时Tau蛋白水平和过度磷酸化现象得到有效缓解、神经炎症得到明显清除，Tau.P301S AD小鼠的认知和记忆同样得到显著恢复。

图2 LDH纳米药物有效缓解APP/PS1和Tau.P301S AD小鼠记忆和认知损伤

本文针对不同类型AD小鼠定制设计的LDH纳米药物，能够同时缓解淀粉样蛋白压力和神经炎症，为多靶点药物缓解AD小鼠的认知和记忆损伤的研究提供了重要范式。同时，本研究提供了一种合理的自下而上的双靶点纳米药物的设计策略，为更多的神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）纳米药物的开发提供参考。

张凌宵副教授、侯圣杰博士生、Fatemeh Movahedi博士和李紫荆硕士生为本文共同第一作者。浙大城市学院医学院张凌宵副教授和曾玲晖教授、中科院过程所刘瑞田研究员和昆士兰大学/深圳湾实验室许志平教授（医学院兼聘教授）为本文共同通讯作者。本研究受国家自然科学基金和中科院-昆士兰州合作科学基金等项目资助。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013223000373?dgcid=coauthor

转自/浙大城市学院医学院